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[藥理學(xué)]不良反應(yīng)

2007-10-24 14:11 來源:
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  藥品不良反應(yīng)(ADR)主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。

  新的藥品不良反應(yīng)是指藥品使用說明書或有關(guān)文獻(xiàn)資料上未收載的不良反應(yīng)。

  1.藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因

  藥物種類繁多,用藥途徑不同,體質(zhì)又因人而異因此, 藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因也是復(fù)雜的。

 ?。?)藥物方面的原因:

  1)藥理作用:很多藥物在應(yīng)用一段時間后,由于其藥理作用,可導(dǎo)致一些不良反應(yīng), 例如,長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血,以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn),瘀斑,同時出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥。

  2)藥物的雜質(zhì):藥物生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質(zhì),亦常滲入賦形劑等,如膠囊的染料常會引起固定性皮疹。青霉素過敏反應(yīng)是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質(zhì)引起的。

  3)藥物的污染:由于生產(chǎn)或保管不當(dāng),使藥物污染,??梢饑?yán)重反應(yīng)。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

  4)藥物的劑量:用藥量過大,可發(fā)生中毒反應(yīng),甚至死亡。

  5)劑型的影響:同一藥物劑型不同。由于制造工藝和用藥方法的不同,往往影響藥物的吸收與血中藥的濃度,亦即生物利用度有所不同,如不注意掌握,即會引起不良反應(yīng)。

  6)藥物的質(zhì)量問題:同一組成的藥物,可因廠家不同,制劑技術(shù)差別、雜質(zhì)的除去率不同,而影響其不良反應(yīng)的發(fā)生率。如冠心平中的不純物對氯苯酚則是發(fā)生皮炎的原因。氨芐青霉素中的蛋白質(zhì)則是發(fā)生藥疹的原因等。

 ?。?)機(jī)體方面的原因:

  1)種族差別:在人類白色與有色人種之間對藥的感受也有相當(dāng)?shù)牟顒e。甲基多巴所誘發(fā)的溶血性貧血在不同種族間的發(fā)生率是不同的。如進(jìn)行直接抗球蛋白試驗(yàn)時,服用此藥的高加索人則15%出現(xiàn)陽性,而服用此藥的印第安人和非洲人以及中國人都未發(fā)生陽性。解熱消炎劑異丁苯酸在英國則多出現(xiàn)損傷,而在日本則比較少見等。

  2)性別:在藥物性皮炎中,男性發(fā)病者多于女性,其比率約為3:2.西咪替丁可引起男性乳房發(fā)育。保泰松和氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥,婦婦女比男性高3倍,氯霉素引起的再生障礙性貧血則為2倍。據(jù)Hurtwity報(bào)告:不良反應(yīng)男性發(fā)生率占7.3%(50/682),女性則為14.2%(68/478)。

  3)年齡:老年人、少年、兒童對藥物反應(yīng)與成年人不同,例如青霉素,成年人的半衰期為0.55小時,而老年人則為1小時,老年人由于血漿蛋白濃度減少,與藥物結(jié)合能力也降低,如苯妥英鈉與血漿蛋白的結(jié)合率較45歲以下的人低26%,小兒對中樞抑制藥,影響水鹽代謝及酸堿平衡的藥物均較敏感。一般地說,乳幼兒較成人易發(fā)生不良反應(yīng)的原因有:藥物代謝速度較成人慢,腎排泄較差,作用點(diǎn)上藥物作用的感受性較高,且易進(jìn)入人腦內(nèi)等。據(jù)統(tǒng)計(jì),不良反應(yīng)發(fā)生率,60歲以下者為6.3%1(42/667),而60歲以上者為5.4%(76/493),老年人使用洋地黃及利血平等尤應(yīng)注意。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

  4)個體差異:不同個體對同一劑量的相同藥物有不同反應(yīng),這是正常的“生物學(xué)差異”現(xiàn)象。例如,對水楊酸鈉的不良反應(yīng)就是個體差異。300例男性病人用水楊酸鈉治療,約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g時發(fā)生不良反應(yīng),但在總量僅為3.25g時,已有不數(shù)病人出現(xiàn)反應(yīng),也有個別病人在總量達(dá)30.0g左右時才出現(xiàn)反應(yīng),引起反應(yīng)的劑量在不同個體中相差可達(dá)10倍。有時,個體差異也影響到藥物作用的性質(zhì),例如巴比妥類藥物在一般催眠劑量時,對大多數(shù)人可產(chǎn)生催眠作用,但對個別人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。嗎啡也有類似情況,對個別人不表現(xiàn)抑制作用,而是興奮作用。前述之過敏反應(yīng)和特異質(zhì)即是個體差異的表現(xiàn)。

  5)病理狀態(tài):病理狀態(tài)能影響機(jī)體各種功能,因而也能影響藥物作用。例如腹瀉時,口服藥的吸收差,作用小。肝腎功能減退時,可以顯著延或加強(qiáng)許多藥物的作用,甚至引起中毒。

  6)血型:據(jù)報(bào)告,女性口服避孕藥引起血栓癥,A型較O型者多。

  7)營養(yǎng)狀態(tài):飲食的不平衡亦可影響藥物的作用,如異煙肼引起的神經(jīng)損傷,當(dāng)處于維生素B6缺乏狀態(tài)時則較正常情況更嚴(yán)重。對缺乏煙酸飼養(yǎng)的動物,當(dāng)用硫噴妥鈉麻酔時,作用增強(qiáng)。

 ?。?)給藥方法的影響:

  1)誤用、濫用、醫(yī)護(hù)藥人員處方配伍不當(dāng),病人濫用藥物等均可發(fā)生不良反應(yīng)。

  2)用藥途徑:給藥途徑不同,關(guān)系到藥的吸收、分布,也影響藥物發(fā)揮作用的快慢強(qiáng)弱及持續(xù)時間,例如靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán),立即發(fā)生效應(yīng),較易發(fā)生不良反應(yīng),口服刺激性藥物可引起惡心、嘔吐等。

  (4)用藥持續(xù)時間長期用藥易發(fā)生不良反應(yīng),甚至發(fā)生蓄積作用而中毒。

  (5)藥物相互作用聯(lián)合用藥不當(dāng),由于藥物的相互作用,不良反應(yīng)的發(fā)生率亦隨之增高,據(jù)報(bào)告5種藥并用的發(fā)生率為4.2%,6~10種為7.4%,11~15種為24.2%,16~20種為40%,21種以上達(dá)45%.

 ?。?)減藥或停藥:減藥或停藥也可引起不良反應(yīng),例如治療嚴(yán)重皮疹,漢停用糖皮質(zhì)激素或減藥過速時,會產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。

  2.藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理

  藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理是比較復(fù)雜的,ADR的分類:

 ?。?)A型:由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致,與劑量有關(guān),其特點(diǎn)是可以預(yù)測、發(fā)生率高,但死亡率低。如過度、首劑效應(yīng)、副作用、毒性反應(yīng)、停藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、依賴性等均屬A型不良反應(yīng)。

 ?。?)B型:是與正常藥理作用不相關(guān)的異常反應(yīng),一般認(rèn)為與劑量不相關(guān),難以預(yù)測,常規(guī)的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。發(fā)生率低(據(jù)國外統(tǒng)計(jì),占ADR的20-30%)。但死亡率高。如特異質(zhì)反應(yīng),變態(tài)反應(yīng)(I)型、致癌、致畸、致突變等均屬B型不良反應(yīng)?,F(xiàn)分述如下:

 ?。?)甲型不良反應(yīng)(量變型異常)的發(fā)生機(jī)理:

  1)藥代動力學(xué)方面原因:

  ①藥物的吸收:大多數(shù)藥物口服后,主要在小腸被吸收,藥物分子通過巨大的小腸粘膜表面和血液循環(huán),彌散和穿透小腸細(xì)胞的脂蛋白膜而進(jìn)入血液。非脂溶性藥物的吸收不完全,個體差異大,如胍乙啶在治療高血壓時的劑量范圍,可為10~100mg/d,因?yàn)樗谛∧c的吸收很不規(guī)則,可從3%~27%不等。雖說藥物到達(dá)循環(huán)量與口服的劑量有關(guān)。但也受到許多因素的影響,如藥物的制劑、藥物的相互作用、胃腸道蠕動、胃腸道粘膜的吸收能力及首過消除(first psaa elimination)等。

  ②藥物的分布:藥物在循環(huán)中分布的量和范圍取決于局部血液量和藥物穿透細(xì)胞膜的難易。心排出量對藥物分布和組織灌注速率也起決定作用。例如經(jīng)肝代謝的利多卡因,主要受肝血流的影響,當(dāng)心衰、出血或靜脈滴注去甲腎上腺素時,由于肝血流量減少,利于卡因的消除率也降低。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

 ?、鬯幬镅獫{蛋白的結(jié)合:循環(huán)中藥物與血漿蛋白結(jié)合的多少,對藥效有重要影響。藥物如與血漿蛋白結(jié)合減少,則可增加游離的藥物濃度,使藥效增強(qiáng),以致產(chǎn)生甲型不良反應(yīng)。

 ?、芩幬锱c組織結(jié)合:藥物與組織結(jié)合是引起甲型不良反應(yīng)的原因之一,例如氯喹對黑色素有高度親和力,因此藥物可高濃度蓄積在含黑色素的眼組織中,引起視網(wǎng)膜變性。

  ⑤腎臟排泄:嬰兒、老個、低血容量性休克及腎臟病患者,由于腎小球過濾減少,主要經(jīng)腎排泄的藥物則易產(chǎn)生甲型不良反應(yīng),其中尤以地高辛、氨基甙類抗生素和多粘菌素的毒性大,須特別注意。

 ?、匏幬锏纳镛D(zhuǎn)化:藥物主要在肝內(nèi)分兩階段進(jìn)行代謝:第一階段主要氧化、還原或水解;第二階段則在第一階段基礎(chǔ)上進(jìn)行葡萄糖醛酸化,乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)肝細(xì)胞微粒體氧化酶進(jìn)行。許多藥物如口服抗凝劑、酚噻嗪等都經(jīng)過氧化作用而代謝的。藥物的氧化速率主要取決于基因遺傳,個體之間有很大差異。例如每天給予苯妥英鈉300mg,藥物血濃度范圍可為4μg/ml~40μg/ml.當(dāng)血漿濃度超過20μg/ml時,即可產(chǎn)生甲型不良反應(yīng)。有些藥物如巴妥類、苯妥英鈉、保泰松、強(qiáng)力霉素等能誘導(dǎo)另一些藥物的氧化作用,從而使藥物代謝加速。例如巴比妥類與抗凝劑合用,可使抗凝作用減弱甚至消失。另一些藥物可抑制肝微粒體酶的氧化作用,因而可導(dǎo)致某些經(jīng)肝氧化代謝的藥物產(chǎn)生甲型不良反應(yīng)。乙醇和兒茶酚胺類(如去甲腎上腺素、酪胺和苯乙胺等)經(jīng)肝微粒體氧化,而單胺氧化酶抑制劑(如苯乙肼、異丙煙肼和苯環(huán)丙胺等)可抑制微粒體酶合成,使上述藥物的氧化作用減弱,從而使在肝內(nèi)由單胺氧化酶進(jìn)行首次消除代謝的藥物(如酪胺)蓄積而出現(xiàn)嚴(yán)重甲型良反應(yīng)。乙?;窃S多藥物在體內(nèi)滅活的重要代謝途徑(如磺胺類、異煙肼和肼苯噠嗪等)。乙?;杀憩F(xiàn)為快型和慢型兩種??煨鸵阴;瘜俪H旧w顯性遺傳,慢性乙?;?,可能體內(nèi)缺乏乙?;?,因此消除乙?;幬锏乃俣缺纫话闳司徛?,容易引起甲型不良反應(yīng)。

  2)由于靶器官敏感性增強(qiáng),許多甲型不良反應(yīng),系由于藥代動力學(xué)機(jī)制所引起,但也有一些由于靶器官敏感性增強(qiáng)所致,少數(shù)則來自這兩種原因的綜合。神經(jīng)遞質(zhì)、激素和某些維生素等,主要通過與特異受體結(jié)合而發(fā)揮其藥理作用。個體間的受體不但不數(shù)量上的不同,而且受體的敏感性也可受其它藥物的影響,例如乙諾酮本身并不具有抗凝作用,但當(dāng)與抗凝藥華法令合用時,則可加強(qiáng)后者的抗凝作用而出現(xiàn)甲型不良反應(yīng),主要是乙諾酮能增加華法令對肝臟受體部位的親和力所致。

 ?。?)乙型藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理:

  1)藥物的因素:包括藥物有效成份的分解產(chǎn)物、添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦型劑、化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等,均可引起藥物不良反應(yīng)。如四環(huán)素貯存過程中的降解產(chǎn)物,即可引起范可尼氏綜合征。

  2)病人的因素:由于病人本身原因而引起的乙型不良反應(yīng),主要與病人的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)。如紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏、遺傳性高鐵血紅蛋白癥、血卟啉癥、氯霉素誘發(fā)的再生障礙性貧血、惡性高熱、周期性麻痹以及口服避孕藥引起的膽汁郁積性黃疸等。因病人因素而引起的乙型不良反應(yīng)也涉及到免疫學(xué)、致癌及致畸等方面。

 ?、倜庖邔W(xué)方面:大多數(shù)藥物過敏性反應(yīng)可歸類為乙型不良反應(yīng)。包括Ⅰ型(過敏性休克型)、Ⅱ型(溶細(xì)胞型或細(xì)胞毒型)、Ⅲ型(局部炎癥或壞死反應(yīng))以及Ⅳ型(遲緩型細(xì)胞反應(yīng))。

  ②致癌作用:不少藥物能誘發(fā)癌癥。

  3)致畸作用:不少藥物有致畸作用。反應(yīng)停事件就是一起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

  4)致突變作用:如前述,有些化學(xué)物質(zhì)可能為變異源。

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