《藥理學(xué)》輔導(dǎo)：胰島素及口服降血糖藥

　　胰島素及口服降血糖藥

　　insulin and oral hypogl ycemic agents

　　糖尿病：綜合治療原則

　　飲食療法：

　　藥物治療：

　　體力鍛煉：

　　胰島素 insulin

　　來源：

　　由β細(xì)胞分泌、為51個(gè)aa的小分子蛋白質(zhì)。

　　由a、b鏈，為二硫鍵以共價(jià)鍵相連

　　65年我國(guó)首先合成牛胰島素

　　多由豬、牛胰島提取

　　也可通過dna重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得

　　體內(nèi)過程：

　　口服無效。ih 正規(guī)胰島素可iv，余不能。

　　t1/2 9-10＇作用可持續(xù)數(shù)小時(shí)

　　為延長(zhǎng)時(shí)間，用堿性蛋白與之結(jié)合，再用少量鋅使之穩(wěn)定，注射后→沉淀→緩慢釋放吸收

　　為混懸劑，不能iv.

　　藥理作用：

　　調(diào)節(jié)血糖

　　促進(jìn)合成代謝

　　1. 糖代：

　　1）促進(jìn)組織對(duì)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取

　　2）加速糖元合成，抑制分解

　　3）加速糖的氧化

　　4）抑制糖元異生

　　2. 脂代：

　　促進(jìn)合成、貯存、轉(zhuǎn)化

　　減少脂肪分解和酮體生成

　　3. 蛋代：

　　促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制分解

　　作用機(jī)制：

　　胰島素受體由2個(gè)α，兩個(gè)β亞單位構(gòu)成

　　為跨膜糖蛋白

　　α亞單位在膜外，含胰島素結(jié)合部位

　　β亞單位跨膜，有3個(gè)結(jié)構(gòu)域，n端在膜外

　　c端在膜內(nèi)，為蛋白激酶結(jié)構(gòu)域

　　胰島素與受體結(jié)合后→激活β亞單位上酪氨酸激酶→酪氨酸殘基磷酸化→胞內(nèi)活性蛋白的磷酸化級(jí)聯(lián)放大→生物效應(yīng)。

　　臨床應(yīng)用：

　　治療糖尿病的唯一效佳藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。

　　1）胰島素依賴型糖尿病，自身免疫性損傷所致［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集 整理］

　　2）非胰島素依賴型糖尿病經(jīng)飲食控制及口服降糖藥治療效果不佳者。

　　3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、胰島切除后。

　　4）合并重癥感染，消耗性疾病，高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病。

　　5）細(xì)胞內(nèi)缺鉀，心梗心律失常的防治。

　　不良反應(yīng)：

　　1）過敏：牛胰島素發(fā)生率較高，可用豬、高純度或人胰島素代替。

　　2）低血糖：極易發(fā)生的并發(fā)癥，短效類多見

　　嚴(yán)重者可出現(xiàn)驚厥、意識(shí)模糊、昏迷以短效類多見

　　3）胰島素抵抗（耐受性）

　　無酸中毒及其內(nèi)分泌疾病引起繼發(fā)性尿糖情況下，胰島素用量超過200μ者。

　　原因復(fù)雜：

　?、?血中抗胰島素物質(zhì)↑，血中大量游離脂肪酸，皮質(zhì)素↑，酮體妨礙了組織對(duì)gs的攝取和利用。

　?、?抗胰島素受體抗體（alra）

　?、?受體數(shù)量變化（受體下調(diào)）

　?、?靶c膜上gs轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失靈

　　4）注射部位皮下脂肪萎縮或增生：

　　與局部吸收不規(guī)則有關(guān)，更換注射部位。

　　賴氨酸脯氨酸胰島素

　　insulin lysine proline

　　通過重組dna技術(shù)合成類似物

　　將氨基酸順序顛倒，將原β鍵中28位脯氨酸變?yōu)橘嚢彼幔?9位賴氨酸變?yōu)楦彼帷?/P>

　　具有明顯的胰島素類似物生物效應(yīng)

　　為速效類制劑，作用同胰島素

　　隨時(shí)調(diào)整劑量

　　防低血糖反應(yīng)。

　　口服降血糖藥

　　oral hypoglycemic drugs

　　磺脲類：根據(jù)發(fā)展分為第一代，第二代（強(qiáng)數(shù)十倍）

　　雙胍類：

　　α-葡萄糖苷酶抑制藥

　　胰島素增敏藥

　　餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥

　　磺脲類：

　　本類藥物作用和不良反應(yīng)基本相似，但作用強(qiáng)度和作用時(shí)間不同。

　　藥理作用和作用機(jī)制

　　胰島βc上有磺脲受體

　　d+r→dr→阻滯atp敏感鉀通過，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐作用

　　↑胰島素釋放［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

　　1. 降血糖作用：

　　對(duì)正常人及胰島功能尚未完全喪失者均有效。

　　1）刺激胰島βc釋放胰島素

　　2）↓肝臟對(duì)胰島素的水解速度

　　3）增敏胰島對(duì)葡萄糖的刺激反應(yīng)

　　4）○一胰高血糖素分泌

　　5）↑靶c對(duì)胰島素的敏感性

　　6）↑胰島素受體數(shù)目和親和力。

　　2.抗利尿作用：

　　格列本脲和氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿素分泌，對(duì)尿崩癥有效。

　　臨床應(yīng)用：

　　非胰島素依賴型糖尿病且飲食控制無效的輕、中型病例。

　　不宜用于依賴型

　　不良反應(yīng)：

　　1. 低血糖：長(zhǎng)效者多見 注射g、s

　　肝、腎功能不全和老年患者，不用氯磺丙脲。

　　2. 消化系統(tǒng)：

　　膽汁淤滯性黃疸。

　　肝損、少數(shù)、定期檢查。

　　3. 造血系統(tǒng)：

　　w、b、c↓多見，定期復(fù)查。

　　4.皮膚損害：

　　過敏性皮炎等

　　5.c.n.s：

　　氯磺丙脲大劑量時(shí)

　　精神錯(cuò)亂，嗜睡，共濟(jì)失調(diào)等。

　　雙胍類

　　二甲雙胍（甲福明） metformin

　　苯乙雙胍（苯乙福明） phenformin

　　機(jī)制：

　　1） ○一糖元異生。

　　2） ↓肝內(nèi)葡萄糖的生成。

　　3） ↑組織對(duì)g.s的敏感性

　　4） ○+組織對(duì)g.s的攝取

　　5） ↓腸道對(duì)g.s的吸收

　　臨床應(yīng)用：

　　單獨(dú)用于ii型糖尿病、肥胖者

　　與磺脲類合用于對(duì)磺脲類療效不滿意者

　　對(duì)i型者，在胰島素治療過程中血糖明顯不穩(wěn)定者，可加用雙胍類。

　　不良反應(yīng)：

　　1. 胃腸道：有金屬味、注意緩慢增加劑量，餐時(shí)服，發(fā)生率可↓。

　　2. 過敏

　　3. 乳酸血癥：少見、嚴(yán)重

　　α-葡萄糖苷酶抑制藥

　　阿卡波糖acarbose 伏格列波糖 米格列醇

　　作用：弱

　　在小腸粘膜刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶→延緩葡萄糖的生成及吸收。

　　作為輔助用藥。

　　應(yīng)用：

　　1）輕ii型在飲食治療基礎(chǔ)上加用；

　　2）采用磺脲類治療，餐后高血糖控制不理想的ii型者。

　　3）胰島素治療而血糖波動(dòng)大的i型者。

　　胰島素增敏藥

　　羅格列酮 rosiglitazone

　　吡格列酮 pioglitazone

　　環(huán)格列酮 ciglitazone

　　恩格列酮 englitazone

　　對(duì)ii型及心血管并發(fā)癥有較顯著效果。

　　羅格列酮 rosiglitazone

　　作用：

　　↑外周組織器官對(duì)胰島素的敏感性。

　　為細(xì)胞核過氧化物酶體增殖活化受體（pparr）選擇性激動(dòng)藥。

　　藥物與該受體結(jié)合后→激活胰島素反應(yīng)基因→調(diào)節(jié)基因活化：

　?、佟葝u素的敏感性；

　?、凇闻K葡萄糖生成；

　　③↑肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取。

　　應(yīng)用：

　　用于有胰島素抵抗者

　　ii型患者

　　可與其他口服降糖藥合用

　　6-12周產(chǎn)生最大效應(yīng)

　　不良反應(yīng)：

　　活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯↑者禁用

　　應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)肝功能

　　餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥

　　瑞格列奈 repaglinide

　　特點(diǎn)： 快15＇起效，1h達(dá)峰值

　　t1/2 1h

　　餐前用藥

　　應(yīng)用：

　　ii型 老年人

　　但18歲以下，75歲以上不用。