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藥理學(xué)輔導(dǎo):機體對藥物的作用

2007-07-20 18:23 來源:
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  一、 生物膜的基本結(jié)構(gòu):細胞膜和亞細胞膜(線粒體膜、微粒體、細胞核膜、小囊泡膜)總稱為生物膜。生物膜主要由蛋白質(zhì)(60-75%)與不連續(xù)的脂質(zhì)雙分子層 (25-40%,主要是磷脂)所組成。蛋白質(zhì)分布在脂質(zhì)層的兩側(cè),有些則嵌入膜內(nèi)部。膜上有膜孔(直徑約8?)及特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。由于生物膜主要由脂質(zhì)構(gòu) 成,故脂溶性藥物易通過;由于具有膜孔,所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過;由于有特殊的轉(zhuǎn)運系統(tǒng),所以水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過生物 膜。

  二、藥物轉(zhuǎn)運:

 ?。ㄒ唬┍粍愚D(zhuǎn)運(簡單擴散):藥物經(jīng)膜孔擴散和脂溶擴散通過生物膜。特點:由高濃度向低濃度擴散,直至膜兩側(cè)濃度相等(動態(tài)平衡);不需酶,不耗能;無飽和現(xiàn)象,也不受其它轉(zhuǎn) 運物質(zhì)抑制;多屬外源性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運方式。被動轉(zhuǎn)運包括膜孔擴散和脂溶擴散。膜孔擴散(濾過):膜孔直徑約8?(埃,1?=10-10 米),直徑<8?或分子量<100的水溶性小分子物質(zhì)均易通過膜孔擴散。脂溶擴散:即非離子擴散,細胞膜具有類脂結(jié)構(gòu),脂溶性藥物可溶于類脂質(zhì)透過細胞 膜,藥物的脂溶性越大越易擴散。擴散速度取決于膜兩側(cè)藥物濃度梯度及藥物在膜內(nèi)的溶解度。受藥物解離度的影響也很大。藥物離解成陰、陽離子后,極性增加, 脂溶性下降,難穿透類脂質(zhì)屏障。

  (二)特殊轉(zhuǎn)運:主要包括主動轉(zhuǎn)運和易化擴散。主動轉(zhuǎn)運又名"上坡"轉(zhuǎn)運:特點:是一種載體轉(zhuǎn)運,靠酶促,耗能; 可逆濃度梯度透過細胞膜;兩種藥物轉(zhuǎn)運機制相同時,可出現(xiàn)競爭性抑制;有飽和現(xiàn)象;多屬內(nèi)源性代謝物質(zhì)的轉(zhuǎn)運方式。易化擴散:是通過鑲嵌在細胞膜上的多肽 蛋白質(zhì)來進行的。藥物與膜蛋白外側(cè)亞單位(載體)結(jié)合后,引起該蛋白質(zhì)構(gòu)型改變,將藥物甩向內(nèi)側(cè),再由該蛋白質(zhì)的內(nèi)側(cè)亞單位通過構(gòu)型變化,進一步把藥物甩 入細胞內(nèi)。與主動轉(zhuǎn)運不同之處是順濃度梯度,不需酶促,不耗能;所需載體在藥物濃度高時可被飽和,轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可被某些物質(zhì)抑制或競爭。

  三、藥物的體 內(nèi)過程:即藥物被吸收進入機體到最后被機體排出的全部歷程,包括吸收、分布、代謝和排泄等過程。其中吸收、分布和排泄屬物理變化稱為轉(zhuǎn)運。代謝屬于化學(xué)變 化亦稱轉(zhuǎn)化。機體對藥物作用的過程,表現(xiàn)為體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物動力學(xué)是研究藥物體內(nèi)過程規(guī)律,特別是研究血藥濃度隨時間而變化的規(guī)律。

 ?。ㄒ唬┪眨核幬飶慕o藥部位進入血循環(huán)稱為吸收。影響吸收的因素主要有:

  1、給藥途徑:吸收速度:吸入>舌下>肌注>皮下>直腸>口服>皮膚。

  2、藥物性質(zhì):(1)脂溶性:脂溶性越大,吸收越快;(2)水溶性:易溶于水的藥物易吸收;(3)離解度:不解離部分脂溶性較大,易吸收;而解離部分,由于帶有極性,脂溶性低,難以吸收……

  口服藥物被吸收進入體循環(huán)的比率,即給藥量與吸收量的比率稱為生物利用度(或生物可用度)。

 ?。ǘ┓植迹河绊懰幬锓植嫉闹饕蛩赜校?/P>

  1、藥物的性質(zhì):脂溶性大分布到組織器官的速度快。

  2、藥物與組織的親和力:有些藥物對某些組織器官有特殊的親和力。藥物對組織器官的親和力與療效及不良反應(yīng)有關(guān)。

  3、藥物與血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合率:結(jié)合率大小與療效有關(guān)。結(jié)合后:(1)無活性;(2)不易透過毛細血管壁,影響分布和作用;(3)結(jié)合型藥物分子量大,不易從腎小球濾過,也不受生物轉(zhuǎn)化的影響;因此在體內(nèi)的作用時間也延長。

  4、血流量大?。耗X、心肝、腎等組織器官血管豐富,血流量大,藥物濃度較高,有利于發(fā)揮作用,也易引起這些組織器官損害。

  5、特殊屏障:血腦屏障是血液與腦組織之間的屏障,極性小而脂溶性大的藥物較易通過,對極性大而脂溶性小的藥物則難以通過。

 ?。ㄈ┐x(生物轉(zhuǎn)化):藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。

  1、藥物代謝(轉(zhuǎn)化)酶:(1)肝微粒體藥酶:藥物在體內(nèi)主要靠肝細胞微粒體 的藥酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系,其由三部分組成:血紅蛋白類,包括細胞色素p-450及細胞色素b5;黃素蛋白類,包括還原型輔酶ⅱ-細胞色素 c還原酶(或稱還原型輔酶ⅱ-細胞色素p-450還原酶)及還原型輔酶i-細胞色素b5還原酶,是電子傳遞的載體;脂類,主要是磷脂酰膽堿,功能尚不清 楚。此三部分共同構(gòu)成電子傳遞體系,使用使藥物氧化,三者缺一,藥物代謝就不能完成。(2)細胞漿酶系:包括醇脫氫酶、醛氧化酶、黃嘌呤氧化酶等。一些藥 物經(jīng)微粒體藥酶氧化生成醇或醛后,再繼續(xù)由醇脫氫酶和醛氧化酶代謝。(3)線粒體酶:包括單胺氧化酶、脂環(huán)族芳香化酶等。單胺氧化酶能使各種內(nèi)源性單胺類 (多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、5-羥色胺等)和外源性的胺類(乳酪或酵母中的酪胺等)氧化脫氨生成醛,再進一步氧化滅活。(4)血漿酶系:包括單胺 氧化酶、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶、酰胺酶及假膽堿酯酶等。前二者可氧化血漿中內(nèi)源性或外源性單胺類物質(zhì)。(5)腸道菌叢酶系:能將某些營養(yǎng)物質(zhì)變?yōu)榘奉悺?羧酸或烴類等有毒物質(zhì),腸道菌大量繁殖,產(chǎn)胺過多,可能誘發(fā)嚴(yán)重肝功不良者的昏迷,故臨床上口服新霉素的目的是殺滅腸道菌叢減少胺類生成,從而減輕肝昏 迷。

  2、代謝(轉(zhuǎn)化)類型:可分兩類。第一類包括氧化、還原及水解過程;第二類為結(jié)合過程,第一類轉(zhuǎn)化產(chǎn)物再經(jīng)與體內(nèi)某些代謝物結(jié)合,產(chǎn)物一般水 溶性加大,利于排泄。(1)第一階段反應(yīng)(第一類型):氧化、還原及水解等。氧化,如醇氧化、醛氧化、單胺氧化、氧化脫氫及n-氧化等;還原,如硝基還原 成氨基(- nh2)。(2)第二階段反應(yīng)(第二類型):即結(jié)合反應(yīng),使藥失效,隨尿排出。含羥基、羧基、胺基的化合物與葡萄糖醛酸結(jié)合成酯、醚、酰胺化合物;硫酸可 與酚類藥物及酚性類固醇結(jié)合成硫酸酯;n-甲轉(zhuǎn)移酶使伯胺、腫胺及叔胺甲基化,以s-腺苷甲硫氨酸作為甲基供應(yīng)體;磺胺類及芳香族氨基等在乙酰輔酶a參與 下乙?;?/P>

  3、藥物代謝的意義:(1)解毒,絕大多數(shù)藥物通過代謝后失去藥理活性,稱為解毒。肝藥酶活性低時,應(yīng)用主要在肝滅活的藥物時要特別慎重。(2)活化,少數(shù)藥物經(jīng)代謝變化后效力反而增強,稱為活化。

  4、藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑:某些藥物可促進藥酶對其的降解,又可促進其它藥物的藥酶的降解作用,長期服用可產(chǎn)生耐受性。有些藥物能抑制藥酶的活性,從而延緩藥物的降解,長期應(yīng)用可產(chǎn)生積蓄中毒。

 ?。ㄋ模┡判梗褐饕ㄟ^腎臟。此外還有肺、膽汁、乳汁、唾液腺、支氣管腺、汗腺、腸道等。

  1、 腎臟排泄包括腎小球濾過和腎小管排泌。腎小球濾孔約600?,分子量<65000均可通過。腎小管排泌是主動轉(zhuǎn)運過程,需要載體,腎小管上皮細胞具有兩類 轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(兩種載體):有機酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng),轉(zhuǎn)運有機酸藥物;有機堿轉(zhuǎn)運系統(tǒng),轉(zhuǎn)運有機堿藥物。有飽和現(xiàn)象,對同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)有競爭性抑制。腎小管上皮細胞膜也 具類脂結(jié)構(gòu),藥物可通過脂溶擴散從腎小管重吸收回到血液中去,腎小管重吸收的主要是未離解的脂溶性藥物,改變尿液ph可影響藥物的離解度,能顯著影響弱酸 性或弱堿性藥物在腎小管的重吸收;相反,增加弱酸性藥物的離解度,可減少其在腎小管的重吸收,加速其排泄率。故弱酸性藥物中毒時,宜用碳酸氫鈉堿化尿液, 加速毒物排出。腎功能不全者慎用或禁用主要經(jīng)腎排泄的藥物。[醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理]

  2、從膽汁排泄的藥物,除需具有一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)外,分子量要超過300才可以。分子量 超過5000的大分子或蛋白質(zhì)很難從膽汁排出。藥物從肝細胞向膽汁的轉(zhuǎn)運是主動轉(zhuǎn)運過程,需有載體,有飽和現(xiàn)象。肝細胞至少有三個轉(zhuǎn)運系統(tǒng):有機酸類轉(zhuǎn) 運、有機堿類轉(zhuǎn)運和中性化合物轉(zhuǎn)運。屬同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的藥物,有競爭性抑制。藥物由膽汁排入十二指腸后,有些從糞便排出,有些可被腸上皮細胞吸收入血液,形 成"肝-腸循環(huán)".

  3、某些藥物可從乳汁排泄,可能引起乳兒中毒。4、某些揮發(fā)性藥物可從肺排泄。5、有些藥物可從支氣管排泄。6、有些可從汗腺排泄。

  二、蓄積作用與半衰期概念:

 ?。ㄒ唬┬罘e作用:藥物的吸收大于消除、多次給藥時達到有效血濃度,稱為蓄積。過多蓄積藥物出現(xiàn)蓄積中毒。肝、腎功能不全者,更易發(fā)生蓄積中毒,用藥時應(yīng)注意。

 ?。ǘ┌胨テ冢貉兴幬锏淖罡邼舛认陆狄话胨钑r間稱為半衰期,常用t1/2表示。半衰期與體內(nèi)排泄量有密切關(guān)系。

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