【概述】

　　隱球菌?。╟ryptococcosis）是由新型隱球菌感染所引起的亞急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中樞神經系統(tǒng)和肺，但亦可侵犯骨髓、皮膚、粘膜和其他內臟。

　　【病因】

　　新型隱球菌在組織中呈圓形或卵圓形，直徑5～12μm，能保留革蘭染色；菌體為寬厚的莢膜所包裹，不形成菌絲和孢子，賴出芽生殖。新形隱球菌在室溫或37℃時易在各種培養(yǎng)基上生長，在沙保培養(yǎng)基上數天內即可長出菌落，呈乳白色，日久呈粘液狀。

　　根據其莢膜抗原性的不同，新型隱球菌有A、B、C和D四個血清型。國內以A型居多，次為B型和D型，未見C型。莢膜抗原能溶解在腦脊液、血清及尿中，可用特異性血清檢測。研究發(fā)現B/C型菌株耐5FC者較A／D型菌株為強。

　　【流行特征】

　　該菌存在于土壤與鴿糞中，鴿子是重要傳染源。但主要是A、D型，熱帶及亞熱帶的土壤中并無B、C型，其傳染源待明確。

　　皮試調查證明，大多數人感染過隱球菌。惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤患者易發(fā)生隱球菌感染，但仍有一半患者并無基礎疾病，其原因不明。

　　【發(fā)病機制】

　　存在于土壤及鴿糞中的隱球菌，可隨塵埃一起被人吸入呼吸道內。干燥的隱球菌直徑僅1μm，能進入肺泡。隱球菌在體外無莢膜包裹，進入體內后很快形成莢膜，帶莢膜的隱球菌具有致病力。侵入人體的隱球菌并不一定致病，細胞免疫在防止隱球菌感染中起主要作用。

　　隱球菌侵入肺部后，少數形成肉芽腫，并出現癥狀。隱球菌可由肺部經血而進入中樞神經系統(tǒng)。該菌常侵犯中樞神經系統(tǒng)的原因可能為：①腦脊液中缺乏抗體；②腦脊液中缺乏補體激活系統(tǒng)；③腦脊液中的多巴胺有利于隱球菌生長。

　　隱球菌腦膜炎對顱底軟腦膜病變較顯著。蛛網膜下腔有廣泛的滲出物積聚，內含單核細胞、淋巴細胞及隱球菌等。也可形成局限性肉芽腫，后者是機體反應較強的表現，由組織細胞、巨細胞、淋巴樣細胞及纖維母細胞組成；隱球菌較少發(fā)現，大多存在于巨細胞及組織細胞內。病原菌還可沿血管周圍鞘膜侵入腦實質內，引起腦干的血管炎，導致局部腦組織缺血和軟化，腦實質內亦可形成肉芽腫。隱球菌也可在血管周圍間隙中增殖并在灰質內形成許多肉眼可見的囊腫，囊腫內充滿隱球菌。

　　皮膚病變有肉芽腫及膠質性損害兩種類型，后者的組織反應較少，內含大量隱球菌。

　　【臨床表現】

　　隱球菌病雖為全身性感染，但以中樞神經系統(tǒng)感染最為多見。肺部感染雖也多見，但常因癥狀不明顯而被忽視，皮膚、骨骼或其他內臟的損害則較少見。［醫(yī)學 教育網 搜集 整理］

　　（一）中樞神經系統(tǒng)感染 以隱球菌腦膜炎最為常見，一般起病緩慢，初起時癥狀不明顯，或表現為輕度間歇性頭痛，以后轉為持久性并逐漸加重，偶有急驟起病者?；颊叽蠖嘤邪l(fā)熱，一般在38℃左右，亦可高達40℃。約1／3的患者入院時有意識障礙，表現為譫妄、嗜睡、昏睡及昏迷等，抽搐較少。體征有頸項強直、布氏征及克氏征陽性等，1／3患者的錐體束征陽性。少數患者有偏癱（7％），顱神經損害占1／3，以視神經受累最多，可引起視力模糊，視力減退乃至失明，其他尚可見動眼神經、外展神經、面神經及聽神經受累的表現。2／3以上患者的眼底檢查有明顯的視乳頭水腫，少數患者有出血及滲出，如不及時給予特異治療，病情可逐漸加重而在數月內死亡。少數病例的進展相當迅速，或反復緩解、復發(fā)使病程遷延多年之久，亦有自然緩解終而痊愈的個例報告。

　?。ǘ┓尾扛腥?見第十七篇第六節(jié)"肺隱球菌病".

　?。ㄈ┢つw和粘膜隱球菌病 罕見，可為原發(fā)性或繼發(fā)性，后者常與腦膜及肺部病變并存。約10％～15％的全身性隱球菌病患者有皮膚、粘膜損害，其中以粘膜病變較多見，常發(fā)生于鼻中隔、牙齦、舌、硬顎、軟顎、扁桃體及咽喉等處。皮膚損害好發(fā)于面頸部、胸背及四肢，初為軟疣樣或粉刺狀丘疹、結節(jié)或膿腫，邊界清楚，無紅暈，繼而中央潰破，潰瘍可有隆起的乳頭瘤樣邊緣。流出少量帶粘液血性的膿液，內含隱球菌。數個潰瘍可以融合，很少繼發(fā)細菌感染。

　?。ㄋ模┕呛完P節(jié)隱球菌病 大多為全身感染的一部分，很少單獨發(fā)生。全身骨骼均可累及，但以骨突、顱骨及脊椎為多。關節(jié)很少受累，每繼發(fā)于鄰近的骨骼病變?；继幠[痛，可有瘺管形成，排出蛋白樣膿液。X線示多發(fā)性溶骨性改變，病變進展緩慢。

　　（五）其他 腎、腎上腺、肝、脾、淋巴結、肌肉、胰腺、前列腺等的隱球菌病常為全身性感染的一部分，均較少見。

　　【實驗檢查】

　?。ㄒ唬┠X脊液常規(guī)檢查70％的患者腦脊液壓力增加，一般為1.96～3.92kPa（200～400mmH2O），慢性病例可在正常范圍內，外觀清澈、透明或微混。97％病例的白細胞計數輕至中度增多，平均約180／mm3，少數可超過500／mm3，常以淋巴細胞占優(yōu)勢。90％以上病例的蛋白含量呈輕至中度增高，個別可達400mg/dl以上。糖定量大多減低，少數病例可降至0.氯化物含量輕至中度減低。艾滋病人合并隱球菌腦膜炎時，腦脊液檢查可正常，但病原檢查陽性。

　　（二）病原檢查

　　1.涂片 早期腦膜炎腦脊液涂片陽性率可達85％以上，取3～5ml腦脊液，離心沉淀，沉淀物加等量上海墨汁，顯微鏡下檢查。菌體直徑4～6μm，外圈有一透光厚壁，厚度一般為5～7μm，厚膜是致病性隱球菌的標志。以10％氫氧化鉀液處理或直接涂片作鏡檢，則只見菌體而不見厚膜，常誤認為淋巴細胞。

　　2.培養(yǎng) 將標本接種于葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基上，室溫（25℃）或37℃培養(yǎng)2～5日即可生長。非致病性隱球菌在37℃時不生長。培養(yǎng)無生長時需保留3～4周。痰培養(yǎng)陽性率僅20％，腦膜炎病人腦脊液培養(yǎng)陽性率較高。

　　3.動物接種 以小白鼠最敏感，將腦脊液或其他標本行腹腔內、尾靜脈或顱內注射，小白鼠在2～8周內死亡，腦內可發(fā)現大量隱球菌。

　　（三）免疫學試驗

　　1.抗體檢測 隱球菌的厚莢膜內含特異抗原性的多糖體，約90％隱球菌腦膜炎患者的血清或腦脊液中可檢出這一抗原或相應抗體。

　　2.抗原檢測 以隱球菌抗體包被乳膠，則可用來檢測抗原。腦膜炎病人腦脊液抗原的陽性率達92％，血清的陽性率為75％。而非腦膜炎病人的陽性率為20％～50％?；颊唧w內若存在類風濕因子，則可出現假陽性，須設立類風濕因子陽性對照。腦脊液含抗原而無抗體者提示病變仍在活動，反之則說明病情在好轉中。腦脊液涂片陰性患者的抗原檢測可為陽性。

　　【診斷說明】

　　新形隱球菌較其他病原微生物容易被發(fā)現，腦脊液的墨汁涂片及真菌培養(yǎng)極為重要。鑒于結核性腦膜炎、腦膿腫、部分治療的化膿性腦膜炎、顱內腫瘤、其他真菌體腦膜炎的腦脊液改變均與隱球菌腦膜炎相似，故是鑒別診斷的重點。隱球菌腦膜炎和結核性腦膜炎及腦腫瘤的鑒別見表11-43.

表11-43　隱球菌腦膜炎與結核性腦膜炎及腦腫瘤的鑒別

　　皮膚隱球菌病借損害特征、病理及真菌培養(yǎng)而與

　　粉刺、傳染性軟疣、皮膚結核、孢子絲菌病或惡性腫瘤

　　相鑒別。

　　【治療說明】

　　藥物治療主要為兩性霉素B與5-氟胞嘧啶，或其它抗真菌藥物聯合治療。

　　（一）兩性霉素B 為七烯類抗真菌抗生素，主要作用于細胞膜的甾醇，使菌體溶解破壞。該藥口服極少吸收，肌注局部刺激大，故必須采用靜脈緩滴。成人開始的劑量每日為1mg，加入10％葡萄糖液250ml內靜脈緩慢滴注（不宜用生理鹽水稀釋，以免發(fā)生沉淀），滴注時間不少于6～8小時。第2日和第3日各為2mg和5mg，加于500ml葡萄糖液中靜滴。若無嚴重反應，第4日可將劑量增至10mg，置于1000ml葡萄糖液中靜滴。若仍無嚴重反應，則以后每日增加5mg，一般每日達30～40mg（最高劑量50mg/d）即可。療程一般需3個月以上，腦膜炎的治療總量為3～4g，肺部感染為1～2g.該藥易氧化，故應新鮮配制（不宜超過24小時）和避光，孕婦禁用。

　　主要副作用有：①即刻反應如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退等。為減輕副作用，可在滴液中加入地塞米松2～5mg.滴速必須緩慢，快速給藥可導致胸悶、窒息感、心跳過速、心室纖顫、驚厥等。②發(fā)生心肌損害及肝功能損害者占1／4，腎功能損害可達1／3以上，尿中出現蛋白、紅白細胞、管型等，停藥或減量后可消失或減輕。療程中應每周檢查尿素氮及肌酐，若血尿素氮超過正常1倍、血清肌酐高于3mg/dl時，應隔日給藥或暫停用藥。③電解質紊亂，本藥可影響鉀離子代謝，常因排鉀增多而引起低血鉀癥，發(fā)生率在40％以上。④靜脈炎，多次注射后靜脈可硬如條索，有疼痛感，嚴重者可導致血栓性靜脈炎。因此靜滴時宜選擇遠端靜脈。⑤本藥可作用于紅細胞的細胞膜，造成輕度的溶血性貧血，偶見血小板及白細胞減少。

　　對嚴重隱球菌腦膜炎經單用靜脈滴注治療無效者或復發(fā)病人，可同時由鞘內或小腦延髓池內給藥，首次劑量為0.05～0.1mg，加地塞米松2～5mg.注入時用腦脊液反復稀釋，以免因藥物刺激而導致下肢癱瘓等嚴重后果。以后逐次增加劑量至每次1mg為高限。鞘內給藥一般可隔日1次或每周2次，總量以20mg為宜。副作用有放射性疼痛、頭痛、惡心、嘔吐、視力減退、蛛網膜炎、膀胱括約肌功能障礙、下肢知覺喪失或暫時性輕癱等。顱內壓增高及視乳頭水腫者鞘內給藥宜謹慎。［醫(yī)學 教育網 搜集整理］

　　支氣管或肺部感染隱球菌病可加用兩性霉素B氣霧吸入，每次1～2ml（5mg／ml），每日1～2次。

　?。ǘ?-氟胞嘧啶（5-FC）本藥口服吸收良好，腦脊液濃度為血清濃度的64～68％，有利于治療隱球腦膜炎。成人的口服或靜脈注射劑量為每日5～10g，兒童每日100～200mg/kg，分次給予，療程3個月以上。副作用有食欲不振、惡心；白細胞、血紅蛋白及血小板減少；皮疹、嗜睡、精神錯亂、肝腎功能損害等。停藥后以上副作用均可消失，該藥在動物實驗中有致畸胎作用，故孕婦禁用。療程第1個月需每周檢查血象及肝、腎功能，以后每月復查1次。

　　聯合治療 兩性霉素B與5-FC合用具有協(xié)同作用，前者可破壞隱球菌的細胞膜，有利于5-FC滲入菌體，抑制核酸的合成。二藥聯合應用且可阻止耐5-FC菌株的產生。聯合時兩性霉素B的每日成人劑量可減少至20mg，副作用明顯減少。

　　兩性霉素B尚可與利福平聯合應用，對隱球菌病也具協(xié)同效果。

　　（三）咪唑類藥物 目前該類藥物較多，其作用機理都是通過與菌體胞膜結合，使胞漿外滲，菌體溶解死亡。

　　1.氟康唑（fluoconazole） 初為400mg/d，以后改為200mg/d，分二次給藥，初用靜脈滴注，病情穩(wěn)定后改為口服，本藥腦脊液濃度相當于血濃度50％～60％。副反應的發(fā)生率為10％左右。大多為消化道反應。部分為頭痛、頭暈、失眠等。用于不能耐受兩性霉素B者。

　　2.酮康唑（ketoconazole）其體外抗菌作用優(yōu)于雙氯苯咪唑，成人每日口服200～400mg，但因該藥不易滲入腦脊液，故不用于腦膜炎患者。

　　【預后說明】

　　經治療后的隱球菌腦膜炎，病死率為25％～30％，存活者的復發(fā)率為20％～30％。40％留有后遺癥。