概述
    乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一種世界性疾病。發(fā)展中國家發(fā)病率高，據(jù)統(tǒng)計全世界無癥狀攜帶者（HBsAg攜帶者）超過2.8億，我國占1億以上。多數(shù)無癥狀，其中1/3出現(xiàn)肝損害的臨床表現(xiàn)。特點(diǎn)為起病較緩，以亞臨床型及慢性型較常見。無黃疸型HBsAg持續(xù)陽性者易慢性化。本病主要通過血液及日常生活密切接觸傳播，另一方式為母嬰傳播。乙肝疫苗的應(yīng)用是控制和預(yù)防乙型肝炎的根本措施。

　　【病原學(xué)】
    乙型肝炎病毒（HBV）為專一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子雜交技術(shù)的進(jìn)展，在肝外器官細(xì)胞也能檢出HBV-DNA.通過北京鴨乙肝肝病毒試驗(yàn)研究提供了在肝外細(xì)胞復(fù)制的證據(jù)。人HBV也可能在肝外細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，有待深入研究。HBV感染者血清經(jīng)電鏡檢查有3種病毒顆粒：①Dane顆粒（HBV顆粒），外殼蛋白為HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp（DNA-多聚酶）、HBcAg、HBeAg；②小球形顆粒；③管形顆粒。后二者為HBV復(fù)制過程中過剩的病毒外殼（HBsAg），不含核酸。

　　HBV基因組（HBV-DNA）由雙鏈不完全環(huán)形結(jié)構(gòu)的DNA組成，含3200個核苷酸。由于其宿主范圍較小，體外細(xì)胞培養(yǎng)分離病毒尚未成功。近年隨著分子克隆技術(shù)的應(yīng)用及體外培養(yǎng)細(xì)胞系轉(zhuǎn)染的成功，對HBV復(fù)制過程有了進(jìn)一步的了解。    HBV-DNA分為負(fù)鏈（長鏈）及正鏈（短鏈）所組成。其負(fù)鏈有4個開放讀碼框架（Open　Reading Frame，ORF）：①S基因區(qū)，由S基因，前S2（pre-S2）基因、前S1（pre-S1）基因組成。分別編碼HBsAg，pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受體（PHSA-R）；②C基因區(qū)，由前C基因和C基因組成。分別編碼HBeAg及HBcAg；③P基因區(qū)，編碼HBV-DNAp，并具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性；④X基因區(qū)，編碼HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。

　　HBV復(fù)制過程 HBV基因組雖為雙鏈環(huán)形DNA，但其復(fù)制過程有RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒的特性，需要逆轉(zhuǎn)錄酶活性產(chǎn)生RNA/DNA中間體，再繼續(xù)進(jìn)行復(fù)制。其過程為：①在由病毒和/或細(xì)胞來源的DNA-p作用下，正鏈?zhǔn)紫妊由煨纬晒矁r閉合環(huán)狀DNA（Covalently　Closed Circular DNA）。②以此為模板，通過宿主肝細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)錄成復(fù)制中間體。③再以此為模板，通過逆轉(zhuǎn)錄酶的作用，形成第一代和第二代DNA.此雙鏈DNA部分環(huán)化，即完成HBV-DNA的復(fù)制。

　　HBV突變株研究 由于HBV復(fù)制方式有其特殊性，即mRNA中間體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄過程中，由于缺乏校對酶（Proofreading　Engymes）易發(fā)生HBV-DNA序列內(nèi)變異。①S區(qū)基因突變導(dǎo)致HBsAg亞型改變及血清HBsAg阻性、HBV-DNA陽性乙型肝炎，使臨床診斷困難。一些人接種乙型疫苗后產(chǎn)生抗-HBs，但仍可被HBV的S區(qū)基因突變株感染，而逃避宿主的免疫反應(yīng)。②前C基因區(qū)突變與HBV感染后免疫及重型肝炎發(fā)病有關(guān)。一般認(rèn)為乙型肝炎患者HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBe轉(zhuǎn)陽，表示HBV復(fù)制活躍程度減弱，臨床癥狀好轉(zhuǎn)。然而，一些患者當(dāng)HBeAg轉(zhuǎn)陰后，仍有病毒復(fù)制及病情進(jìn)行性發(fā)展，其血清中除檢出HBsAg和抗-HBe外，還可檢出HBV-DNA、抗-HBcIgM，肝內(nèi)HBcAg陽性，排除其他致肝損害的原因，提示病情變化與HBV有關(guān)。其特點(diǎn)為不易自然緩解，常發(fā)展為肝硬化，抗病毒治療反應(yīng)差。經(jīng)研究表明，此類患者系感染了前C基因突變HBV突變株。③P區(qū)基因突變可致HBV復(fù)制減弱或停止。④X區(qū)基因突變可使HBxAg合成障礙。

　　近年發(fā)現(xiàn)一些HBV感染者抗-HBc始終測不出；有些恢復(fù)期患者也測不出抗-HBs，甚至有些患者HBV標(biāo)志均陰性，但能檢出HBV-DNA，在肝細(xì)胞內(nèi)和肝細(xì)胞膜上存有HBcAg和HBsAg.將這類患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表現(xiàn)。曾有學(xué)者稱之為HBV2.近年研究表明，這些患者的血清中HBV-DNA序列分析，發(fā)現(xiàn)S區(qū)、C區(qū)、X區(qū)有多個點(diǎn)突變，提示HBV2為HBV的突變株。

　　HBV基因突變株產(chǎn)生的原因，是病毒適應(yīng)宿主細(xì)胞環(huán)境和抵抗其免疫反應(yīng)一種選擇，可以發(fā)生于HBV自然感染、HBV疫苗接種，特異性免疫治療和干擾素治療過程中，或者開始初次HBV感染即為一種HBV突變株感染。特異性診斷指標(biāo)及其臨床意義如下：

　　一.HBsAg及抗HBs HBsAg 血清中HBsAg陽性是HBV感染的標(biāo)志。本身具有抗原性，無傳染性。但由于HBsAg常與HBV同時存在，故認(rèn)為是傳染性標(biāo)志之一。但須注意，HBV-DNA可自X基因區(qū)終點(diǎn)起逆向與肝細(xì)胞發(fā)生整合，整合后的S基因表達(dá)較強(qiáng)，不斷產(chǎn)生HBsAg，整合的HBcAg基因組被抑制，不表達(dá)HBsAg、HBsAg，在這種情況下，即使HBV已從體內(nèi)清除，而HBsAg仍可持續(xù)陽性，從理論上講，這種HBsAg陽性血液并無傳染性。急性HBV感染后，血清中首先出現(xiàn)HBsAg，整個急性期均可陽性，至恢復(fù)期可滴度下降或轉(zhuǎn)陰。如HBsAg持續(xù)陽性半年以上，稱為慢性HBsAg攜帶者（無癥狀HBsAg攜帶者），可持續(xù)陽性達(dá)數(shù)年。一般認(rèn)為HBsAg滴度與病變程度不成比例。肝功能正常，HBsAg滴度高，肝臟可重要病變，若HBsAg陰性及DNAp陰性，表示無重要傳染性。反之，肝功能異常，HBsAg滴度不高，肝臟可有明顯病變，如有部分肝硬化、肝癌患者呈HBsAg陰性或低滴度。無癥狀HBsAg攜帶者或慢性活動性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度變化不能代表病情的輕重，因式分解此不能將HBsAg滴度的變化作為判斷病情輕重和藥物治療效的指標(biāo)。

　　用免疫電鏡及免疫熒光法在肝細(xì)胞漿內(nèi)證實(shí)有HBsAg，而血清中HBsAg陰性，其機(jī)制尚無確切解釋。已知原因之一是現(xiàn)用的RIA檢測法，其測試靈敏度為10-5，尚不能測出最低感染量（10-7），因此有10%假陰性，故對HBsAg的判斷，以陽性有診斷意義，陰性不能排除HBV感染。近年發(fā)現(xiàn)血清中HBV標(biāo)志均陰性，而在白細(xì)胞或肝細(xì)胞內(nèi)檢出HBV-DNA，說明確定或除外HBV感染不能單憑HBsAg是否陽性，應(yīng)與其他標(biāo)志結(jié)合判斷。

　　HBsAg有10個亞型，各亞型間存在不完全的交叉免疫。近年用亞型單克隆抗體研究表明，d和y、w和r決定簇可以同時存在于同一病毒抗原顆粒上，形成adwr、aywr、adyw和adyr復(fù)合亞型。其機(jī)制為①不同亞型病毒的雙重感染；②單一亞型病毒感染后，有的HBV-DNA發(fā)生點(diǎn)突變。臨床表現(xiàn)病情反復(fù)，肝臟損害較重，因而有的HBV感染者血清中同時HBsAg陽性、抗-HBs陽性。

　　抗-HBs 為感染HBV或接種乙肝疫苗后產(chǎn)生的一種保護(hù)性抗體?？?HBs在初次感染HBV后6～23周出現(xiàn)，約20%在感染早期出現(xiàn)，進(jìn)入恢復(fù)期在HBsAg消失后數(shù)月至1年抗-HBs.抗-HBs陽性表示已獲得免疫。定量檢測抗-HBs的效價，認(rèn)為抗-HBs效價≥IUml表示有保護(hù)性。

　　二.pre-S1、pre-S2、及pre-S 1.pre-S1、pre-S2二者均為HBV復(fù)制指標(biāo)。

　　2.抗-pre-S若檢測抗pre-S陽性表示HBV正在或已被清除。

　　三.HBcAg及抗-HBC HBcAg 為HBC復(fù)制指標(biāo)。外周血中無游離的HBcAg，當(dāng)Dcne顆粒經(jīng)去垢劑處理后，HBcAg可釋放出來，所以血清中一般測不出。存在于受染的肝細(xì)胞核和肝勻漿中。近年認(rèn)為HBcAg在肝細(xì)胞中存在是引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死的重要靶抗原，抗-HBc有免疫效應(yīng)。

　　抗-HBc 為HBV感染的標(biāo)志?？?HBc IgM陽性是急性或近期HBV感染的指標(biāo)，提示有病毒復(fù)制。其效價高代表急性期，效價低代表為慢性HBV感染或無癥狀HBsAg攜帶者?？?HBc　IgG陽性表示為既往感染HBV的指標(biāo)。

　　單項(xiàng)抗-HBc陽性，見于下列情況：

　?、貶BV急性感染后的恢復(fù)早期（窗期），HBsAg消失，抗-HBs尚未出現(xiàn)。

　　②獲得免疫后-HBs消失，或低于檢出水平。

　?、跦BsAg攜帶者，HBsAg在檢出水平以下。

　?、芸?HBc被動由母體通過胎盤轉(zhuǎn)至嬰兒。

　　四.HBeAg為HBV復(fù)制的重要指標(biāo)。存在于乙肝表面抗原陽性血液中。遇到HBsAg陰性而HBeAg陽性時，原因有：

　?、贆z測HBsAg的方法不敏感；

　?、谘逯?a href="http://www.genyda.com/jibing/leifengshi/" target="_blank" title="類風(fēng)濕" class="hotLink">類風(fēng)濕因子（RF）的干擾；

　?、跦BsAg與已抗-HBs形成免疫復(fù)合物，測不出HBsAg；

　?、茉贖BsAg消失或抗-HBs出現(xiàn)后，血清中仍有Dane顆粒，其外殼HBsAg被-HBs包裹，測不出HBsAg；

　?、菰噭┘安僮鞯纫蛩兀芍翲BeAg假陽性。

　　五.HBV-DNA及DNA-p HBV-DNA陽性是表示HBV復(fù)制的最可靠指標(biāo)。近年用多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）這一體外DNA擴(kuò)增技術(shù)，使靈敏度提高100倍以上（10FGfg/ml），可測出極微量的病毒。HBV-DNA-p是HBV核心所具有的DNA-p，在病毒復(fù)制過程中起逆轉(zhuǎn)酶作用。DNA-p活性是表示HBV復(fù)缺點(diǎn)活力的重要指標(biāo)。HBV-DNA及DNA-p檢測有助于判斷HBV感染者病毒復(fù)制程度及傳染性大小，較靈敏評價抗病毒藥物的療效。

　　總之，HBV標(biāo)志出現(xiàn)的順序?yàn)镠BsAg、HBeAg、抗-HBc-（抗-HBcIgM、抗-HBcIgG）、抗-HBc、抗-HBs，同時檢測以上各項(xiàng)可說明HBV感染所處的階段。

　　【發(fā)病機(jī)理】
    乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，研究資料不少，但迄今尚未完全闡明。目前認(rèn)為其肝細(xì)胞損傷不是HBV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的結(jié)果，而是由T細(xì)胞毒反應(yīng)所介導(dǎo)。人感染HBV后，可引起細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，并激發(fā)自身免疫反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)功能紊亂。這些免疫反應(yīng)對乙型肝炎的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸有重要意義。

　　一.急性肝炎當(dāng)免疫功能正常感染HBV后，其細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc細(xì)胞）攻擊受染的肝細(xì)胞，由破壞的肝細(xì)胞釋放入血的HBV，而被特異性抗體所結(jié)合，且干擾素生成較多，而致HBV被清除，病情好轉(zhuǎn)終歸痊愈。

　　二.慢性活動性肝炎見于免疫功能有缺陷和免疫調(diào)節(jié)紊亂者。感染HBV后，由于Tc細(xì)胞功能不正常，或特異抗體封閉部分肝細(xì)胞靶抗原而制約T細(xì)胞毒反應(yīng)，致部分肝細(xì)胞損害。干擾素產(chǎn)生較少，HBV持續(xù)復(fù)制。特異抗體形成不足，肝細(xì)胞反復(fù)被HBV侵入，形成感染慢性化。此外，肝細(xì)胞膜特異脂蛋白（Lsp）因HBV感染而形成自身抗原，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗-Lsp（IgG型），在抑制性T細(xì)胞（Ts細(xì)胞）活性降低情況下，自身免疫性ADCC效應(yīng)致肝細(xì)胞進(jìn)行性損害。

　　三.慢性遷延性肝炎和無癥狀HBsAg攜帶者當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時在感染HBV，不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，致肝細(xì)胞損害輕微或不出現(xiàn)肝細(xì)胞損害。尤其無癥狀HBeAg攜帶者，缺乏干擾素，不能清除病毒，以致長期攜帶HBV.四.重型肝炎急性重型肝炎的發(fā)生，由于機(jī)體免疫反應(yīng)過強(qiáng)，短期內(nèi)T細(xì)胞毒反應(yīng)迅速破壞大量感染HBV的肝細(xì)胞；或短期內(nèi)形成大量抗原抗體復(fù)合物，激活補(bǔ)體，致局部發(fā)生超敏反應(yīng)（Arthus反應(yīng)），造成大塊肝細(xì)胞壞死；腸源性內(nèi)毒素的吸收，可致Schwartzman反應(yīng)，使肝細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死；加以α-腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-1和白三烯等細(xì)胞因子由單核巨噬細(xì)胞釋放，促進(jìn)肝細(xì)胞損傷。亞急性重型肝炎發(fā)病機(jī)制與急性重型肝炎相似，但進(jìn)展較緩慢。慢性重型肝炎的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。

　　【病理改變】
    以肝臟病變最明顯，彌散于整個肝臟?；静∽?yōu)楦渭?xì)胞變性、壞死、炎性細(xì)胞侵潤，肝細(xì)胞再生，纖維組織增生。

　　一.急性肝炎
    ①肝細(xì)胞有彌漫性變性，細(xì)胞腫脹成球形（氣球樣變），肝細(xì)胞嗜酸性變和嗜酸性小體；

　?、诟渭?xì)胞點(diǎn)狀或灶狀壞死；

　?、鄹渭?xì)胞再生和匯管區(qū)輕度炎性細(xì)胞浸潤。

　　黃疸型與無黃疸型肝臟病變只是程度的不同，前者可出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽現(xiàn)象。

　　二.慢性肝炎
    ①慢性遷延性肝炎與急性肝炎相同，程度較輕，小葉界板完整。

　　②慢性活動性肝炎較急性肝炎重，常有碎屑壞死，界板被破壞，或有橋樣壞死。嚴(yán)重者肝小葉被破壞，肝細(xì)胞呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀增生，肝小葉及匯管區(qū)有膠原及纖維組織增生。

　　三.重型肝炎
    1.急性重型肝炎可分兩型
    （1）壞死型　以大塊肝細(xì)胞壞死為特征。肝臟縮小，肝細(xì)胞溶解消失，僅肝小葉周邊殘存少量肝細(xì)胞。一般無肝細(xì)胞再生和纖維組織增生，殘存肝細(xì)胞及小膽管有膽汁淤積。

　?。?）水腫型　突出病變?yōu)楦渭?xì)胞廣泛呈現(xiàn)顯著的氣球樣變，相互擠壓，形成“植物細(xì)胞”樣，尚有肝細(xì)胞灶狀壞死。

　　2.亞急性重型肝炎可見新舊不等大小不同的亞大塊、大塊肝壞死，與肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生并存，匯管區(qū)結(jié)締組織增生。

　　3.慢性重型肝炎在慢性活動性肝炎或肝炎后肝硬化基礎(chǔ)上繼發(fā)亞大塊或大塊肝壞死。累及多個肝小葉，有假小葉形成，肝組織結(jié)構(gòu)高度變形。