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超級細菌征戰(zhàn)錄

2012-09-04 20:28  來源:醫(yī)學教育網(wǎng)    打印 | 收藏 |
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  在耐藥寶寶消息四處流傳的今日,看到這篇舊文,無限唏噓。濫用抗生素的惡果日益嚴重,我們在與細菌的爭戰(zhàn),還能占優(yōu)多久?

  近來出現(xiàn)了兩條與印度有關(guān)的消息,一條是壞消息,另一條則雪上加霜:一種全新的超級耐藥基因正在印度境內(nèi)肆虐蔓延。與此同時,國際上決定用新德里——印度 的首都——來給這種基因命名。印度醫(yī)學研究委員會(Indian Council of Medical Research)的理事長卡托齊(V. M. Katoch)抱怨耐藥菌分明是自然產(chǎn)物,卻被人為地與特定國家印度掛鉤。印度政治家阿魯瓦利亞(S. S. Ahluwalia)則義憤填膺地指責這一切全是西方藥廠的陰謀,試圖破壞印度正欣欣向榮的醫(yī)療旅游業(yè)——這項業(yè)務(wù)原本預計會在未來五年內(nèi)增長至少 30%.

  這一場細菌風暴始于八月十一日,英國卡迪夫大學(Cardiff University)的蒂莫西。沃爾什(Timothy Walsh)教授在業(yè)內(nèi)享有盛名的雜志《柳葉刀傳染病》上發(fā)表論文,提及一個他去年曾做過初步研究的超級耐藥基因新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶1(New Delhi metallo-β-lactamase 1),即我們?nèi)缃袷熘腘DM-1.僅僅九日后,八月二十日,世衛(wèi)組織迅速發(fā)布一條新聞,對全世界發(fā)出警訊。在新聞稿中,世衛(wèi)組織強烈號召各國政府必須特 別注意如下四個方面:一、加強監(jiān)測抗生素耐藥性;二、教育醫(yī)務(wù)人員及公眾抗生素相關(guān)知識,提倡抗生素的合理使用;三、立法規(guī)范不按醫(yī)師處方、私自販售抗生 素的行為;四、嚴格執(zhí)行預防傳染的管理措施,尤其是在醫(yī)療場所。

  NDM-1究竟是何方神圣,能讓全世界如此如臨大敵?

  來勢洶洶的NDM-1

  2008年,瑞典的醫(yī)院里接待了一個前來求醫(yī)的的60歲男子,醫(yī)生很快做出診斷,尿路感染——很常見的毛病,吃上抗生素一周左右就能好。

  醫(yī)生所料未及的是,后來他們用遍了手頭所有的抗生素,而病人的感染依舊。取來病人的尿樣培養(yǎng)后,研究者們發(fā)現(xiàn)了一種廣泛耐藥——包括極其強效的碳青霉烯類——的肺炎克雷伯氏菌。

  在詢問病史時,這名印度裔男子告知醫(yī)生,他去年剛回老家新德里呆了幾個月。是,他想起來了,他還在那里動了個小手術(shù),住院期間還得了褥瘡——真是倒霉催的。哎,要說起來,自打那時起,就渾身覺得有點不舒服。

  這就是此時此刻,令全世界風聲鶴唳的超級耐藥菌那毫不起眼的初次登場。只有英國的沃爾什教授在《抗菌物和化學療法(Antimicrob Agents Chemother)》期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于它耐藥機制的初步研究。而沒多久,這群微生物便得到了遠比此刻要多得多的鎂光燈與關(guān)注。

  在抗生素濫用已司空見慣的今日,耐藥菌并非罕見。但NDM-1之所以令人談之色變,主要還是源于兩點。首先是非同一般的耐藥。這個基因能幫助細菌抵御目前 抗生素中的“航空母艦”—— 碳青霉烯類抗生素,這種強效抗生素屬于醫(yī)生壓箱底的寶貝,專治各種難治性感染。如今殺手锏失靈,后續(xù)新藥又青黃不接,難怪醫(yī)生們憂心忡忡。其次是非同小可 的傳播性。這種基因被發(fā)現(xiàn)位于細菌體內(nèi)的質(zhì)粒上。質(zhì)粒是游離于細菌染色體外的一個個能獨立復制、自由交換的小小DNA環(huán)。如果沒有質(zhì)粒,那么細菌耐藥性的 擴散通常需要好幾代才能完成——不耐藥性的細菌壯烈捐軀,而耐藥性的細菌成功復制,一代代累積下來,耐藥菌最終在數(shù)量上占優(yōu)。而有了質(zhì)粒后,狀況則大不相 同,耐藥菌可以直接復制帶有耐藥基因的質(zhì)粒,然后把質(zhì)粒慷慨地轉(zhuǎn)移給不耐藥的同伴。于是在極短時間內(nèi),細菌群中便“讓一部分菌先耐藥起來,先耐藥的菌帶動 后耐藥的菌,最終達到共同耐藥”。 總之,耐藥基因存在于質(zhì)粒上,大大加速了耐藥性擴散的風險和速度。

  正因如此,一年前,沃爾什便在那篇論文的結(jié)尾警告,“在一個抗生素處方濫發(fā)的國家(印度),人們必須警惕這種質(zhì)粒的快速傳播。”

  事實的確也印證了這些預言。不過一年NDM-1便四面開花,出現(xiàn)在英國、美國、法國、以色列、巴西、瑞典、希臘、土耳其……這個名單還在不斷增長中,甚至 連香港島上都傳來魅影曾經(jīng)現(xiàn)身的醫(yī)療記錄。那名死于NDM-1細菌感染的比利時病例更是把公眾的恐慌推上了又一個高峰。自去年以來就嚴密監(jiān)控NDM -1狀況的英國健康保護局(Health Protection Agency)已經(jīng)要求各醫(yī)療部門匯報所有疑似病例,該局下屬的抗生素耐藥性監(jiān)測實驗室主任利弗莫爾(Livermore)博士則表示他對未來并不太樂 觀。“達爾文進化論最雄辯的證明就在此處(耐藥性)。這是一場消耗戰(zhàn),我們最好不要天真地認為我們能贏”。而當英國衛(wèi)報的記者詢問NDM-1是否預兆著抗 生素時代將盡?沃爾什教授如是回答, “在許多方面而言,正是如此。”以及,“這可能就是終結(jié)。”

  耐藥大軍的前世今生

  利弗莫爾博士有一點說得正確無比,細菌耐藥性的產(chǎn)生,確實是“適者生存”的最佳例證。

  細菌要增殖,必須完成一系列環(huán)節(jié)——DNA復制、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯、細胞壁合成……不勝枚舉。這些鏈條環(huán)環(huán)相扣,缺一不可。而抗生素只要順利打入敵人內(nèi)部,而后 瞄準任一環(huán)節(jié)猛烈開火,就能令細菌丟盔棄甲、潰不成軍。以最著名的青霉素為例,它就是靠著分子中的一個功能性結(jié)構(gòu),β-內(nèi)酰胺基團,去擾亂細菌細胞壁的合 成,失去細胞壁支持的細菌最終在滲透壓的作用下土崩瓦解。

  抗生素固然花樣百出,細菌也不甘心束手待斃。有的細菌以防御為主,抗生素需要近身肉搏,我就在身上裹一層厚重的莢膜,拒敵于城門之外。有的細菌則采取見一 個趕一個的笨法子,使勁把混進來的抗生素分子泵出自己體外。有的細菌則喜歡以攻代守,制造出可以滅活抗生素的蛋白主動出擊,讓試圖靠近的抗生素分子一個個 有去無回。NDM-1所屬的β-內(nèi)酰胺酶基因,就是一大類細菌的攻擊性武器。它們制造出的酶能針對性地破壞抗生素分子所特有的β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)、或者主動 結(jié)合在此結(jié)構(gòu)上,令抗生素失去活性。

  能守也好,能攻也罷,都是成功的耐藥菌。然而國防是一項燒錢的事業(yè),與普通菌相比,耐藥菌為了對抗抗生素,需要消耗許多額外的能量。當沒有抗生素的選擇壓 力時,普通菌好比輕裝上陣去跑馬拉松,而耐藥菌則是全身披掛救生衣同場競技,不難想象誰會占優(yōu)。但當環(huán)境中充斥著泛濫的抗生素,對細菌而言就好比洪水滔 天,普通菌立刻被席卷而去,而耐藥菌卻可靠著救生衣一統(tǒng)江湖。

  當洪水初次襲來,細菌們方才發(fā)現(xiàn)大伙全在裸泳。正因如此,抗生素甫一面世,便大大降低了感染死亡率,把人類平均壽命至少提升了十歲。于是,人們大規(guī)模應用 抗生素的黃金歲月迅速開始——他們揮舞著這個得心應手的武器,卻沒想過埋下了深深隱患。據(jù)統(tǒng)計,上世紀五六十年代,全世界死于感染的人數(shù)每年不過700 萬,而到了上個世紀末,因為耐藥菌越來越多,死于感染的人數(shù)復又上升到2000萬。

  耐藥菌的情形還在繼續(xù)惡化,如果有朝一日,耐藥菌漫山遍野,而我們束手無策,世界將會變成怎樣?

  一片黑暗,抑或仍有微光

  英國耐藥性監(jiān)測實驗室主任利弗莫爾(Livermore)博士是這樣描述后抗生素時代的——其實情形很好想象,和抗生素出現(xiàn)以前相差無幾:所有腹部手術(shù)將 風險驟增,因為腹膜炎將難以控制。切除一根發(fā)炎的闌尾將變成性命攸關(guān)的大手術(shù),因為細菌很可能會進入血液,引發(fā)危及生命的敗血癥。器官移植手術(shù)、癌癥放化 療等一系列牽涉到免疫抑制的手術(shù)和治療將難以為繼,因為我們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)沒有了最可靠的援軍支持。肺炎、淋病等感染性疾病卷土重來。而肺結(jié)核將再度變成 不治之癥,這其實在近幾年中已有預兆——先是結(jié)核病(TB),然后有了多藥抗藥性結(jié)核(MDR-TB),最后出現(xiàn)了廣泛耐藥結(jié)核(XDR-TB)。十年前 就出現(xiàn)的上一種超級耐藥菌MRSA——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)似乎更是加重了這種不祥之兆。超級耐藥菌們你方唱罷我登場,而人類真的準備好如何應對了嗎?

  在分子生物學飛速發(fā)展的今天,抗生素新藥的開發(fā)速度卻愈發(fā)緩慢。事實上,自上世紀九十年代以來,許多大藥廠根本已經(jīng)悄然無聲地消減了抗生素的研發(fā)經(jīng)費。藥 廠對研究新抗生素缺乏熱情的原因四字足以概括:“錢途無亮”。一個新藥要被批準上市,需要經(jīng)歷一期、二期、三期臨床實驗,審批階段最短十年,花費至少數(shù)億 美金。而開發(fā)出來的新抗生素,不比病人可能必須終生依賴的糖尿病新藥;也不比病人一用就是數(shù)個療程的抗癌新藥。每個感染的病人能吃多久的抗生素呢?一周到 十天而已。最最悲慘的是,辛辛苦苦開發(fā)出的新藥,兩三年內(nèi)就會出現(xiàn)耐藥菌——這種情形一出現(xiàn),藥廠那些研發(fā)經(jīng)費就等于大半打了水漂。

  正因如此,抗生素的研發(fā)實際上是個“非不能也,實不為也”的問題。借助前沿的科技手段,開發(fā)針對細菌各種環(huán)節(jié)的新藥并非不可能。據(jù)報道,葛蘭素史克 (GSK)就正開發(fā)的一種新抗生素就能攻擊細菌拓撲異構(gòu)酶——這個蛋白是細菌DNA復制環(huán)節(jié)的關(guān)鍵助手。雖然早在1962年便誕生的喹諾酮類抗生素同樣是 針對拓撲異構(gòu)酶。但拜X射線衍射晶體分析法這一新成像技術(shù)顯示,新藥與喹諾酮攻擊的具體位點并不相同,因此對喹諾酮耐藥的細菌仍會在這種新藥面前敗下陣 來。

  除了開發(fā)新藥,形形色色的替代療法也在研究中。“噬菌體療法”又被老話重提,最新的黃金療法則剛剛興起——諾丁漢特倫特大學的研究者用納米級的黃金微粒包 裹氯頭孢菌素,形成直徑小于80納米的微球體,這些球體能在細菌細胞壁上造出孔洞,從而幫助抗生素接近細菌進行攻擊。

  這些新療法還需要忍耐漫長的臨床試驗階段才能真正造福人間。雖然如此,缺乏新藥也并不代表無計可施。今年《美國醫(yī)學協(xié)會雜志(JAMA)》剛剛報道,盡管 至今沒有對付MRSA的特效藥,但從2005到2008年間,美國九個大都市區(qū)域內(nèi)的MRSA感染率依然在逐年下降,醫(yī)源性感染數(shù)每年平均下降9.4%, 社區(qū)性感染數(shù)則每年穩(wěn)步下降5.7%.無獨有偶的是,去年歐洲也觀察到了類似的MRSA病例數(shù)減少。

  這一好現(xiàn)象很可能要歸功于美國近年來在醫(yī)院內(nèi)推行的那些預防傳染的管理措施,包括加強醫(yī)院內(nèi)的清潔衛(wèi)生;增加醫(yī)院設(shè)備的消毒次數(shù);推廣以酒精為主要成分的 抗菌免洗啫喱;加快感染患者的診斷流程,同時將確診的感染者迅速隔離……這些看似不起眼的措施其實大大改變了院內(nèi)的生態(tài)。以洗手為例,哈佛教學醫(yī)院的員工 洗手率就在短短三年中由50%上升到90%以上。而縮短診斷與檢疫時間起的作用也不容小覷——藥物敏感試驗一般需要至少48小時,在結(jié)果出來之前,醫(yī)生無 從得知哪個藥物能特異性地抑制感染。于是對于病情較重的病人,醫(yī)生常常會在此期間先給予廣譜抗生素治療,以免病情發(fā)展到不可收拾的地步。因此縮短檢驗時 間,就意味著使用更少的廣譜抗生素。

  采取了種種措施的西方國家剛想松口氣,卻又不得不憂慮另一件事——世界是平的。以目前跨國旅行和人口流動的頻率,因任何一國濫用抗生素而產(chǎn)生的耐藥菌,一眨眼便可傳播到全球各處。說到底,細菌可不理會什么國境線。

  為此,諾丁漢大學的理查德。詹姆斯(Richard James)教授建議各國聯(lián)合起來,像碳交易一樣,為抗生素的使用征收庇古稅(Pigouvian tax)——畢竟,這符合“誰污染,誰治理”的基本原則。在短時間內(nèi),抗生素和石油一樣是不可再生資源,因此濫用抗生素者理當像污染環(huán)境者一樣付出代價。

  沃爾什教授也認可全球必須協(xié)力才能打贏這場戰(zhàn)爭。他呼吁各大藥廠、各國政府、乃至歐洲委員會,必須即刻拿出行動。在全球設(shè)立嚴密的監(jiān)察系統(tǒng),一旦哪里出現(xiàn) 了耐藥性,便第一時間介入應對。他并且表示墨西哥、哥倫比亞、泰國、印度都表示了參與監(jiān)察系統(tǒng)的意向,但遺憾的是歐洲委員會還沒有批準建立這套系統(tǒng)所需的 經(jīng)費,數(shù)額約在一年三百萬歐元左右——與全世界每年因耐藥菌感染而額外支付的高昂醫(yī)療費用相比,這個數(shù)額并沒有那么嚇人。

  在抗生素的未來上空籠著一片愁云慘霧的當今,我們能采取的最好策略,可能也只是防患于未然——對個人來說,其實只要勤洗手,就能大大降低感染幾率。對醫(yī)院 而言,盡量杜絕抗生素的濫用,不給耐藥菌在全體細菌中全面占優(yōu)的機會。大藥廠和政府,則必須一面盡力開發(fā)新型抗生素以備不時之需,一面尋找抗生素之外的其 他替代治療方式。這場戰(zhàn)爭需要全人類的共同合作,而我們絕不能掉以輕心,畢竟,菌族子弟多才俊,卷土重來未可知。

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