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古老藥物煥發(fā)抗癌活力

2012-09-05 13:54  來源:醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)    打印 | 收藏 |
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  想象一下,蜜蜂群落衰竭癥與新的癌癥治療有什么潛在的聯(lián)系?看上去有點兒不著邊際,兩者似乎毫無關(guān)聯(lián)。

  事實上,它們之間以一種曲折的方式存在著關(guān)聯(lián),這個曲折的中間介質(zhì)就是一種古老的抗生素,名為nitroxoline的抗生素。

  作為一個熱衷于研究天然抗癌藥物研發(fā)的藥理學(xué)家,我很驕傲地說,nitroxoline開啟了一段新的歷程,它不再是僅僅用來治療一種分泌煙曲霉素真菌的藥物了,并且可以抑制血管新生從而成為一種抗癌藥物。

  首先讓我們來看看煙曲霉素。煙曲霉素是1949年從煙曲霉Aspergillus fumigatus上分離獲得的一種抗生素。很多時候,煙曲霉素被用于治療蜜蜂的寄生蟲病,驅(qū)趕微孢子蟲Nosema cerenae.煙曲霉素被發(fā)現(xiàn)除了治療蜜蜂疾病外還有其他用處是在1990年,由已故的血管生成抑制劑先驅(qū)Judah Folkman博士發(fā)現(xiàn)。

  Judah Folkman在他們的Nature文章中指出,培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的時候發(fā)現(xiàn)細(xì)胞被煙曲霉Aspergillus fumigatus污染了,污染后的內(nèi)皮細(xì)胞變圓(這種情況類似遭遇血管生成抑制劑的血管內(nèi)皮細(xì)胞,癌癥的治療過程中需要用血管生成抑制劑防止腫瘤組織中長出血管,因為會繼續(xù)支持腫瘤組織生長)。Aspergillus fumigatus會分泌煙曲霉素,不過煙曲霉素如果拿來做抗癌藥的話毒性太強,就小鼠而言注射煙曲霉素會引發(fā)全身毒性。因此,當(dāng)時團(tuán)隊里的一個合作藥企Takeda就嘗試人工合成煙曲霉素的同系物,他們先合成了AGM-1470,隨后合成了TNP-470.然而,遺憾的是,這兩種藥物在臨床使用的時候口服效果十分差,并且半衰期很短。于是,F(xiàn)olkman的研究小組繼續(xù)改進(jìn)TNP-470的結(jié)構(gòu),直到Folkman去世(2008年),他們對于TNP-470的研究成果發(fā)布在2008年Nature Biotechnology上。

  其實,對于煙曲霉素,最值得關(guān)注的是,它的同系物被發(fā)現(xiàn)對腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞存在抑制作用。1997年,耶魯大學(xué)Craig Crews實驗室的科學(xué)家在煙曲霉素上加了一個化學(xué)基團(tuán),這個基團(tuán)來自人類的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞蛋白上(HUVEC)。這一研究成果被發(fā)布在PNAS上,改造后的煙曲霉素的靶標(biāo)是金屬蛋白酶methionine aminopeptidase-2(MetAP2)。同時,MIT的劉軍也發(fā)現(xiàn)TNP-470也能與這個金屬蛋白酶結(jié)合。

  最近,劉軍在Johns Hopkins的研究團(tuán)隊在實驗室內(nèi)對175000中化合物進(jìn)行篩選,期望能找到抑制MetAP-2的藥物并且可以用作藥物的化合物。同時滿足兩個要求的nitroxoline,早在1978年就用來治療尿路感染的抗生素。

  劉軍的研究團(tuán)隊在2010年11月就此課題在Journal of the National Cancer Institute上發(fā)表了一篇文章,結(jié)果發(fā)現(xiàn)nitroxoline可以抑制人類乳腺癌和膀胱癌組織中的血管生長。將其用于臨床也有效,不過不起太大的作用,只是減緩腫瘤生長的速度,抑制微血管生長。有趣的是,在動物模型中,nitroxoline對移植在膀胱的腫瘤組織效果最好。這是為什么呢,因為,70%的nitroxoline蓄積在膀胱中?茖W(xué)家們嘗試在化療的同時使用nitroxoline.

  通常情況下,我對癌癥治療藥物在動物模型上的良好治療效果持謹(jǐn)慎態(tài)度,因為沒有在人體試驗并不能確認(rèn)它最終的療效。但是,對于nitroxoline,我比較樂觀,因為作為一種古老的抗生素nitroxoline已經(jīng)被用于人類很多年,安全性和藥動力學(xué)都得到良好的驗證。相比新開發(fā)的藥物,nitroxoline顯然很安全。盡管作為抗癌藥物,在美國nitroxoline還沒有進(jìn)入臨床試驗,但是其他地方如果批準(zhǔn)研究可能加快nitroxoline抗癌的研究進(jìn)程。

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