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中日對(duì)話胃癌治療經(jīng)驗(yàn)

2012-09-13 11:45  來源:醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)    打印 | 收藏 |
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  開腹術(shù)仍為新版規(guī)約推薦標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式

  毫無疑問,手術(shù)才是根治胃癌的最主要手段,尤其是早期胃癌的手術(shù)治療。名古屋紀(jì)念醫(yī)院山村教授介紹,目前,日本醫(yī)生常規(guī)采用的手術(shù)治療技術(shù)有三種,即胃鏡手術(shù)治療、腹腔鏡手術(shù)治療及傳統(tǒng)開腹術(shù)。

  胃鏡手術(shù)治療  相對(duì)開腹術(shù),胃鏡手術(shù)有創(chuàng)傷小、對(duì)患者影響較小、生活質(zhì)量高的優(yōu)點(diǎn),同時(shí)存在無法切除胃外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶、也無長(zhǎng)期隨訪生存結(jié)果的缺點(diǎn)。

  日本一項(xiàng)調(diào)查性研究顯示,對(duì)分化較好的患者,若病灶小于2 cm、無潰瘍,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)甚低,其中病灶不足0.5 cm的患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn);但若分化不佳,則仍有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),病灶為0.6~1.0 cm和1.1~2.0 cm患者的N1轉(zhuǎn)移率均為1.4%,未見N2轉(zhuǎn)移。

  因此,新版規(guī)約推薦,原發(fā)灶小于2 cm、無潰瘍、分化良好的N0M0期胃癌患者,推薦胃鏡手術(shù)治療(EMR或ESD,ESD適用于病灶較小但EMR不能切除的腫瘤);其他早期胃癌患者,推薦開腹手術(shù),若這部分患者接受ESD或腹腔鏡手術(shù),均視為臨床試驗(yàn)。

  腹腔鏡手術(shù)  與胃鏡手術(shù)及開腹術(shù)相比,雖然腹腔鏡手術(shù)有諸多優(yōu)勢(shì),但是大部分日本醫(yī)生認(rèn)為,腹腔鏡手術(shù)的操作復(fù)雜,技術(shù)的掌握程度存在較大個(gè)體差異、培訓(xùn)成本較高,器械昂貴;尤為重要的是,與開腹術(shù)相比,腹腔鏡手術(shù)尚缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證的遠(yuǎn)期療效。所以,新版規(guī)約將腹腔鏡手術(shù)列為尚處于研究階段的治療方法。

  開腹術(shù)  仍為新版規(guī)約推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方式,且在預(yù)防性淋巴結(jié)清掃中有獨(dú)特作用。

  目前,世界范圍內(nèi)有4項(xiàng)臨床研究對(duì)比了D2根治術(shù)、D1根治術(shù)及D2基礎(chǔ)上的擴(kuò)大根治術(shù)的療效。其中英國(guó)MRC研究和荷蘭Dutch研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究結(jié)果均非常相似,均證實(shí)D1切除術(shù)優(yōu)于D2切除術(shù)。山村教授解釋道,因兩項(xiàng)研究中D2根治術(shù)更多聯(lián)合脾切除或胰脾聯(lián)合切除,從而導(dǎo)致手術(shù)相關(guān)合并癥及死亡事件增多。所以,其結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。相對(duì)而言,日本的臨床實(shí)踐及研究均證實(shí)單純D2根治術(shù)(較少胰脾聯(lián)合切除)的療效優(yōu)于D1根治術(shù)。臺(tái)灣一項(xiàng)研究入組75歲以下患者結(jié)果也證實(shí)D2根治術(shù)優(yōu)于D1根治術(shù)(P=0.041),且D2根治術(shù)的術(shù)后合并癥及死亡率并不高。

  此外,日本JCOG 9501研究也證實(shí),擴(kuò)大D2根治術(shù)(D2+PAND)對(duì)患者遠(yuǎn)期生存的改善并不顯著,相反增加了出血風(fēng)險(xiǎn),手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)。因此,新版規(guī)約仍推薦D2根治術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。不過,山村教授強(qiáng)調(diào),D2根治術(shù)并非萬能,針對(duì)一部分早期癌癥患者,宜推薦創(chuàng)傷更小的手術(shù)治療,如胃鏡手術(shù)切除、D1+切除等。

  新版規(guī)約暫不推薦術(shù)后化放療

  2001年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示,手術(shù)聯(lián)合放化療顯著降低可切除胃癌患者的術(shù)后局部/區(qū)域復(fù)發(fā)率,但不影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。因此,歐美國(guó)家的指南均推薦,可切除胃癌患者應(yīng)于術(shù)后給予輔助化放療。

  山村教授介紹,日本研究者對(duì)該結(jié)論的看法不同。據(jù)該文獻(xiàn)中記錄的手術(shù)情況顯示,單純手術(shù)組中接收標(biāo)準(zhǔn)D2切除術(shù)的患者不足10%.因此,研究得出聯(lián)合化放療改善總生存的意義并不明朗。另一方面,日本現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示,標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)后胃癌患者的生存率顯著優(yōu)于上述研究結(jié)果。同時(shí)鑒于日本尚無術(shù)后輔助放療的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù),因此,新版規(guī)約并不推薦術(shù)后輔助化放療,僅在特殊情況下考慮術(shù)后放療。

  分子靶向藥物的推薦中日有別

  上海中山醫(yī)院劉天舒教授介紹到,ToGA研究是第一項(xiàng)治療組生存期超過1年的全球性的晚期胃癌Ⅲ期臨床研究,并第一次在晚期胃癌中揭示個(gè)體化治療可帶來更多的生存獲益,進(jìn)而推動(dòng)了胃癌HER2檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化的建立。所以,2011版NCCN胃癌指南(中國(guó)版)推薦遴選HER2陽性患者給予含曲妥珠單抗的治療方案。對(duì)此,山村教授介紹到,雖然日本學(xué)者非常推崇ToGA研究的結(jié)果,但因其為目前唯一獲得陽性結(jié)果的靶向藥物研究,且胃癌患者的HER2陽性率僅略超過20%.所以,日本專家認(rèn)為含曲妥珠單抗方案的受眾局限,數(shù)據(jù)仍待進(jìn)一步證實(shí),故新版規(guī)約未列入含曲妥珠單抗方案。

  晚期胃癌的化療方案選擇多樣

  S-1+順鉑為日本晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)推薦  基于JCOG9912研究和SPIRITS研究的結(jié)果,S-1+順鉑獲得新版規(guī)約對(duì)晚期胃癌患者姑息治療的推薦。但名古屋紀(jì)念醫(yī)院伊奈教授表示,根據(jù)患者個(gè)體情況調(diào)整現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方案的給藥劑量才是未來的研究方向之一。

  中國(guó)胃癌治療仍有三大瓶頸  劉教授談到,“早期胃癌的診斷率低、局部進(jìn)展期胃癌的總體療效差、晚期胃癌的藥物治療療效欠理想為中國(guó)胃癌治療的三大瓶頸。”盡管現(xiàn)狀如此殘酷,但是關(guān)于胃癌治療的研究仍豐富多彩。新版NCCN指南推薦的晚期胃癌治療方案遠(yuǎn)多于既往,提示胃癌的治療選擇越來越多。其中紫杉類藥物的應(yīng)用應(yīng)引起關(guān)注。

  紫杉類藥物治療不可測(cè)量病灶患者更有優(yōu)勢(shì)  V325研究奠定了DOC在晚期胃癌治療中的基礎(chǔ)地位。之后,ATTAX研究顯示,降低DOC劑量的改良方案不但毒性反應(yīng)大幅降低且生存獲益不受影響。START研究顯示,在不可測(cè)量病灶的病例中,DOC+S-1較S-1顯著延長(zhǎng)了生存期(P=0.0389)。劉教授介紹,鑒于約1/3的患者因存在腹膜轉(zhuǎn)移而常被排除臨床研究之外,START研究提示紫杉類藥物對(duì)這類人群的意義更大。

  含紫杉醇的化療方案善于控制惡性腹水  2010年,Ishigami等報(bào)告,每周靜脈及腹腔給予紫杉醇+S-1治療晚期胃癌合并惡性腹水患者的1年生存率為78%.18例有可測(cè)病灶患者的有效率為56%;21例惡性腹水的患者中,13例腹水消失。

  據(jù)此,劉教授提示,由于中國(guó)有大量胃癌患者初診時(shí)即出現(xiàn)腹水,醫(yī)生可推薦腹腔灌注化療藥物控制腹水,同時(shí)合理聯(lián)合系統(tǒng)化療延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。

  脂質(zhì)體技術(shù)對(duì)紫杉醇而言進(jìn)一步增效減毒  脂質(zhì)體技術(shù)無疑為新劑型藥物的研發(fā)帶來希望。劉教授強(qiáng)調(diào),紫杉醇脂質(zhì)體不但明顯降低過敏反應(yīng)及肌肉疼痛發(fā)生率,而且具有腫瘤靶向性和淋巴靶向性,因此在抗腫瘤治療中更具優(yōu)勢(shì)。

  2009年《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表了,一項(xiàng)探索紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑、氟脲嘧啶(PCF)一線治療晚期胃癌的觀察性研究,42例患者共接受192個(gè)周期的化療,所有患者均可評(píng)價(jià)療效。完全緩解3例,部分緩解20例,穩(wěn)定12例,進(jìn)展7例,中位生存時(shí)間為13.9個(gè)月。常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性,胃腸反應(yīng)、肌肉酸痛、外周神經(jīng)毒性較輕,以1~2級(jí)為主;3~4級(jí)粒細(xì)胞減少10例,其他3級(jí)不良反應(yīng)少見,無化療相關(guān)死亡病例。因此,PCF方案一線治療晚期胃癌療效確切,不良反應(yīng)輕,值得臨床推廣應(yīng)用。目前,紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱術(shù)前治療可切除胃癌的臨床研究及胃癌預(yù)后因素分析(編號(hào): LPS-GC-IV-01)正在開展,結(jié)果值得期待。

  香菇多糖聯(lián)合化療可增效減毒

  抗腫瘤方案的增效減毒永遠(yuǎn)是研究的熱點(diǎn)問題,其中免疫調(diào)節(jié)制劑的應(yīng)用極具特色。

  香菇多糖既增加腫瘤作用還逆轉(zhuǎn)惡液質(zhì)狀態(tài)  伊奈教授介紹,香菇多糖是通過增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制而發(fā)揮抗腫瘤作用的。此外,香菇多糖可抑制還原型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸,所以有逆轉(zhuǎn)惡液質(zhì)狀態(tài)的作用。

  標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合香菇多糖或更優(yōu)  紫杉醇等新型化療藥物與香菇多糖的聯(lián)用也受到推崇。名古屋紀(jì)念醫(yī)院一項(xiàng)PSC+香菇多糖對(duì)比PSC治療晚期胃癌的研究顯示,PSC+香菇多糖組患者的中位OS為689天,而PSC組患者為565天(P=0.0406),兩組患者的1年、2年和5年生存率均有顯著差異。

  綜上,伊奈教授總結(jié)到,針對(duì)晚期胃癌患者,S-1+順鉑為日本目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案;若患者的一般情況不佳,可采用S-1+香菇多糖;若患者PS為0~2,可采用PSC±香菇多糖;若患者的PS為3,則采用S-1/紫杉醇±香菇多糖;對(duì)伴有腹水的患者推薦采用含紫杉醇的方案。

  孫燕院士點(diǎn)評(píng):

  日本學(xué)者在胃癌領(lǐng)域的研究成績(jī)斐然,處于世界領(lǐng)先地位。其中,尤其值得國(guó)內(nèi)醫(yī)生借鑒的是,日本有專門提供早期胃癌篩查服務(wù)的診所,通過胃腸造影和胃鏡檢查,早期胃癌確診率在前些年即已逾50%,這直接可致許多早期病變?cè)诎l(fā)現(xiàn)時(shí)僅局限于黏膜層,手術(shù)效果好,也帶來了早期胃癌手術(shù)方式的改變,如黏膜層切除等。我們知道,國(guó)家“十二五”規(guī)劃已將努力降低癌癥發(fā)病率和死亡率列入其中,日本胃癌早期篩查的豐富經(jīng)驗(yàn)尤值得學(xué)習(xí)。

  名古屋紀(jì)念醫(yī)院為僅次于國(guó)立癌癥中心的日本第二大腫瘤研究機(jī)構(gòu)。其首任院長(zhǎng)木村僖代二教授不但成功研發(fā)了S-1,而且一直致力于促進(jìn)中日臨床腫瘤學(xué)的學(xué)術(shù)交流。這兩位教授均來自這所著名的醫(yī)院,帶給我們的最新研究進(jìn)展加深了國(guó)內(nèi)醫(yī)生對(duì)胃癌診療的認(rèn)識(shí)。

  秦叔逵教授點(diǎn)評(píng):

  日本與中國(guó)一衣帶水,種族相近,因此兩國(guó)有許多診治經(jīng)驗(yàn)可相互參考。

  自日本學(xué)者研發(fā)S-1成功后,日本學(xué)者在其應(yīng)用上積累了非常豐富胃癌研究數(shù)據(jù)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),非常值得國(guó)內(nèi)學(xué)者借鑒。此外,伊奈教授介紹,化療聯(lián)合香菇多糖可顯著改善晚期胃癌患者生存,這對(duì)國(guó)內(nèi)醫(yī)生更好利用免疫調(diào)節(jié)劑非常有啟發(fā)。

  相對(duì)而言,國(guó)內(nèi)胃癌研究的起步稍遲。但可喜的是,自2010年9月份開始,我國(guó)衛(wèi)生部專門成立了腫瘤規(guī)范治療專家委員會(huì),并且陸續(xù)制定了一系列診療規(guī)范,包括2010年11月4日公布的結(jié)直腸癌診療規(guī)范、2010年12月底的胃癌診療規(guī)范、2011年2月份公布了肺癌診療規(guī)范等。國(guó)內(nèi)癌癥治療正逐漸走向多學(xué)科規(guī)范化的綜合治療之路。

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