吡格列酮，你怎么了？

　　當(dāng)人們對羅格列酮風(fēng)波仍記憶猶新之時(shí)，6月9日、10日和15日，噻唑烷二酮（TZD）類藥物的“獨(dú)苗”——目前唯一在臨床廣泛應(yīng)用的吡格列酮接連遭受重創(chuàng)。由于證據(jù)顯示，服用吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增大有關(guān)，法國、德國和美國藥品管理機(jī)構(gòu)相繼通過暫停銷售或發(fā)布安全公告、更改藥品標(biāo)簽等措施來應(yīng)對這一事件。是什么促使歐美藥品管理機(jī)構(gòu)做出了上述決定？國內(nèi)腫瘤科醫(yī)生和藥品評審專家對此持何觀點(diǎn)？內(nèi)分泌科醫(yī)生如何看待TZD類藥物岌岌可危的未來？您的種種疑問將在本期《循環(huán)周刊》得到解答。

　　動(dòng)物試驗(yàn)顯端倪

　　在雌、雄大鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)為期2年的致癌性試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)經(jīng)口給予一種吡格列酮?jiǎng)┝窟_(dá)63 mg/（kg.d）（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的14倍）時(shí)，除膀胱外，其他器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤。當(dāng)給藥劑量≥4 mg/（kg.d）（按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等）時(shí)，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性和（或）惡性過渡性細(xì)胞腫瘤。然而，一項(xiàng)在雌、雄小鼠中進(jìn)行的長達(dá)2年的致癌性試驗(yàn)結(jié)果卻表明，經(jīng)口給藥劑量達(dá)100 mg/（kg.d）（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11倍），任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。

　　臨床試驗(yàn)有相似發(fā)現(xiàn)

　　2005年發(fā)表的吡格列酮對大血管事件作用的前瞻性臨床試驗(yàn)（PROactive）結(jié)果表明，吡格列酮組較安慰劑對照組膀胱癌發(fā)生率升高（19例/1萬人-年對8例/1萬人-年）。另一項(xiàng)為期3年、涉及肝臟安全性的對照臨床試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果。

　　FDA發(fā)表公告：修改標(biāo)簽

　　2011年6月15日，F(xiàn)DA發(fā)表聲明，告知公眾服用吡格列酮1年以上可能與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增大有關(guān)。這一警告信息被要求添加至含有吡格列酮成分藥品的標(biāo)簽中，上述藥品的患者用藥指南也會(huì)進(jìn)行相應(yīng)修改。

　　基于KPNC糖尿病隊(duì)列的中期報(bào)告，F(xiàn)DA發(fā)表了上述聲明，并建議醫(yī)務(wù)工作者做到以下幾點(diǎn)：

　　● 對于活動(dòng)性膀胱癌患者不處方吡格列酮。

　　● 對于既往有膀胱癌病史的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎處方吡格列酮。吡格列酮血糖控制的益處應(yīng)大于腫瘤復(fù)發(fā)的未知風(fēng)險(xiǎn)。

　　● 提醒患者一旦出現(xiàn)膀胱癌疑似癥狀（血尿、尿急、尿痛以及下腹部或背痛），應(yīng)立即告知醫(yī)生。

　　● 醫(yī)生應(yīng)及時(shí)上報(bào)吡格列酮的不良反應(yīng)。

　　事實(shí)上，F(xiàn)DA早在去年9月就已經(jīng)開始對吡格列酮的安全性進(jìn)行審查，但至今未對吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)得出最終結(jié)論。FDA表示將繼續(xù)評估KPNC糖尿病隊(duì)列的數(shù)據(jù)，并對法國研究結(jié)果進(jìn)行深入審查，并在必要時(shí)采取進(jìn)一步措施。

　　多項(xiàng)研究提供新證據(jù)

　　2011年4月，一項(xiàng)為期10年的縱向隊(duì)列研究的中期報(bào)告發(fā)表在《糖尿病護(hù)理》[Diabete Care 2011， 34（4）： 916]雜志上。該研究涉及19.3萬余例美國北加州凱澤永久醫(yī)療集團(tuán)（KPNC）糖尿病隊(duì)列的入選患者，均滿足年齡≥40歲，既往無膀胱癌病史且加入KPNC隊(duì)列6個(gè)月之內(nèi)未罹患膀胱癌。主要研究終點(diǎn)為KPNC癌癥登記處發(fā)現(xiàn)的新確診的膀胱癌事件，暴露藥物為吡格列酮，用藥量、用藥時(shí)間和潛在混雜因素（年齡、性別、種族、心衰、腎功能等）均被考慮在內(nèi)。5年中期結(jié)果顯示，與從未服用吡格列酮的糖尿病患者相比，短期服用吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增大無關(guān)[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.2，95%可信區(qū)間（CI）為0.9～1.5]，但用藥時(shí)間＞24個(gè)月的糖尿病患者膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增大（HR為1.4，95% CI為1.03～2.0）。

　　值得一提的是，當(dāng)期雜志發(fā)表的另一項(xiàng)涉及25.2萬余例KPNC糖尿病隊(duì)列入選患者的分析結(jié)果[Diabete Care 2011， 34（4）： 923]顯示，服用吡格列酮與膀胱癌之外的十種常見部位腫瘤（前列腺、女性乳腺、肺/支氣管、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸、非霍奇金淋巴瘤、胰腺、腎/腎盂、直腸和黑色素瘤）無關(guān)（HR為0.7～1.3，且95% CI均包含1.0）。

　　2011年6月，意大利學(xué)者在《糖尿病護(hù)理》[Diabete Care 2011， 34（6）： 1369]雜志上發(fā)表了一項(xiàng)藥物不良反應(yīng)報(bào)告分析。研究者對2004年至2009年間美國食品與藥物管理局（FDA）不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（AERS）涉及的膀胱癌病例進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，服用吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增大顯著相關(guān)[報(bào)告的比值比（ROR）為4.3，95% CI為2.82～6.52].

　　最新研究掀風(fēng)波：法、德叫停 EMA觀望

　　2011年6月7日，法國國家醫(yī)療保險(xiǎn)局完成了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究。該研究涉及2006年至2009年間15.5萬例服用吡格列酮的患者以及130萬例未服該藥的糖尿病患者，結(jié)果顯示，服用吡格列酮顯著增大膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)（校正后的HR為1.22，95% CI為1.05～1.43）。此外，吡格列酮與膀胱癌之間存在劑量效應(yīng)關(guān)系，累計(jì)服藥劑量達(dá)28000 mg或研究期間較長的患者膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高（HR為1.75，95% CI為1.22～2.50）。

　　2011年6月9日 ，法國衛(wèi)生安全和健康產(chǎn)品局（AFSSAPS）正式宣布將暫停吡格列酮在法國的銷售，一并暫停銷售的還有吡格列酮與二甲雙胍的復(fù)方制劑。

　　同日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)表聲明稱，EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）從今年3月開始已對含有吡格列酮成分藥物的所有相關(guān)資料（包括藥物流行病學(xué)數(shù)據(jù)、非臨床和臨床數(shù)據(jù)、上市后的膀胱癌報(bào)告和已發(fā)表的數(shù)據(jù)）進(jìn)行審查，從而評估藥物的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。此外，CHMP也正在評估上面提到的那項(xiàng)法國研究結(jié)果，以及該結(jié)果對全歐洲應(yīng)用吡格列酮的影響。CHMP將在6月20～23日舉行的會(huì)議中討論這一問題，并在必要時(shí)采取合理措施。另據(jù)日本衛(wèi)生部官員稱，日本尚未計(jì)劃暫停吡格列酮的銷售。

　　2011年6月10日，德國聯(lián)邦藥品與醫(yī)療用品研究局（BfArM）做出了與法國藥品管理機(jī)構(gòu)相同的決定，暫停吡格列酮的銷售并要求醫(yī)生不對新患者處方該藥，但法、德兩機(jī)構(gòu)均不建議正在服藥的患者停止用藥，直至其在醫(yī)生指導(dǎo)下?lián)Q用其他藥物。

　　吡格列酮檔案

　　機(jī)制及療效

　　● 吡格列酮屬于TZD類口服抗糖尿病藥物，為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）的激動(dòng)劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性來控制血糖水平。

　　●主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。

　　主要不良反應(yīng)與禁忌證

　　● 不良反應(yīng)：浮腫，加重或出現(xiàn)心衰，肝功能障礙或黃疸；與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，偶見低血糖癥狀；有報(bào)道胃潰瘍復(fù)發(fā)的病例。

　　● 禁忌證：心衰或有心衰病史；嚴(yán)重酮癥，糖尿病性昏迷或昏迷前；1型糖尿病 ；嚴(yán)重肝或腎功能障礙 ；嚴(yán)重感染，手術(shù)前后 ；嚴(yán)重創(chuàng)傷，孕婦禁用。

　　上市及市場占有情況

　　● 吡格列酮原研藥（Actos）分別于1999年和2000年先后在美國和歐洲獲準(zhǔn)上市，并于2004年獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)進(jìn)入中國市場。目前國內(nèi)臨床上常用的吡格列酮仿制藥達(dá)十余種。

　　● 2005至2007年，Actos的全球銷售額分別為22.97、33.29和43.33億美元，呈現(xiàn)快速增長趨勢。上一財(cái)政年度的全球銷售額達(dá)48億美元。