腫瘤化學消融的現(xiàn)狀與研究進展

作者：馮威健

實體腫瘤的化學消融是在影像引導和監(jiān)控下，經皮穿刺腫瘤，將破壞腫瘤蛋白的化學藥物直接注入腫瘤內，使癌組織壞死，滅活癌細胞、消融癌組織，非手術“切除”腫瘤的治療方法。由于肝臟是最典型的實體器官，腫瘤的消融療法均以肝臟腫瘤為主要研究對象。近年來，腫瘤消融療法的應用研究引人注目，2000年巴塞羅那肝癌會議將經皮乙醇注射定位為肝癌的治愈性手段，2009年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）肝癌臨床指南在更新中增加了“肝癌的局域治療”內容，包括消融療法（最常用射頻消融和化學消融）和栓塞療法，還特別推薦將消融療法與手術切除、肝移植并列作為小肝癌的首選治療方式。

化學消融的發(fā)展歷史

很早之前，人們就產生了用注射藥物直接殺滅癌細胞的想法。1955年，《紐約時報》報道了將乙醇注射到腦部病變組織治療帕金森病的方法，將之稱為“化學之刀”。1983年，日本首創(chuàng)以經皮注射乙醇治療肝癌。1994年，日本再次報告了以經皮乙酸注射治療肝癌的實踐。2002年，我們的研究小組首次報告了經皮注射稀鹽酸治療肝癌，并進一步完善了CT引導穿刺和微米注射技術。腫瘤治療的化學消融時代到來。

經皮穿刺腫瘤內注射技術的改進

注射技術是化學消融的關鍵之一。在影像引導下準確穿刺命中靶灶，將藥物均勻注射到腫瘤內部，用影像監(jiān)控治療全過程，這其中，把握注射劑量和藥物分布尤為重要。

超聲引導技術 超聲穿刺引導架在肝臟病變的治療中應用日益廣泛，具有簡單、快捷、經濟、無輻射的特點。超聲定位后，在實時超聲監(jiān)視下，將穿刺針沿穿刺引導架插入病灶內，緩慢注射藥物，在針尖處可看到藥物作用后產生的高回聲區(qū)域，觀察高回聲區(qū)漸增大，甚至充滿整個腫瘤。

CT引導技術 CT是非血管性介入的良好導向工具，密度分辨率高，視野寬，影像無重疊，定位準確，所獲圖像可清晰顯示穿刺斷面的解剖結構，包括病變位置、大小、外形、腫瘤內部情況及病變與周圍組織的結構和空間關系，特別是相鄰血管等的分布和走行，還可觀察含有造影劑的藥物在病變中的分布。在上述方面，CT較超聲引導有明顯優(yōu)勢。

徒手穿刺技術是根據(jù)CT掃描獲得的角度深度數(shù)據(jù)，術者憑經驗進行穿刺，受人為技術因素影響較大，一般很難一步到位，多需分步進針，穿刺并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高。

CT專用穿刺引導支架的應用解決了上述難題，靶點命中率近100%，1次穿刺的病變命中率為98%，靶點的毫米誤差率小于10%，穿刺針整體的CT顯示率超過95%。該技術的準確率達到毫米級水平，提高了準確性和安全性。

套管針微米注射技術 在CT穿刺引導架引導下，先將直徑為0.8 mm的注射針穿刺到腫瘤邊緣，將其作為套管針，插入微米注射針（直徑為0.45 mm），并將其穿刺入腫瘤內。微米注射針可彎曲，從而可改變穿刺方向，多點注射化學消融藥物（圖1），且其損傷小，出針時藥物反流少，提高治療效率的同時減少了不良反應。

化學消融藥物的

研究現(xiàn)狀與進展

無水乙醇 將無水乙醇注射入腫瘤，以細胞脫水、發(fā)生蛋白質凝固來破壞腫瘤細胞，使腫瘤組織中的血管壁內皮細胞變性、壞死，繼而形成血栓，導致腫瘤缺血壞死，這種方法稱為經皮乙醇注射療法。

乙醇注射是化學消融療法的代表，主要適用于不能手術的單個病灶、直徑在3 cm以內的原發(fā)性肝細胞癌，特別適用于患者合并有嚴重肝硬化或其他嚴重心、腎疾患而不能耐受手術時。

乙醇注射治療小肝癌，幾乎可達到根治。患者的1、3、5、7 年生存率分別是97.7%、70.3%、51.6%和30.6%。常見不良反應有局部疼痛、吸收熱和酒精中毒現(xiàn)象，該治療對肝功能有一定損害，可出現(xiàn)一過性轉氨酶增高。

冰醋酸 與乙醇相比，醋酸（乙酸）具有更強的滲透能力，易穿透癌組織的纖維間隙而均勻彌散，具有注射總量少、次數(shù)少的優(yōu)點，且具有更強的殺傷癌細胞能力，主要應用于孤立性原發(fā)性肝細胞癌和轉移性肝癌。

經皮穿刺注射50%的乙酸治療肝癌安全、有效，消融效力是無水乙醇的3倍，其療效優(yōu)于無水乙醇，治療后，小肝癌患者的1、2 年生存率分別為100%和92%。治療過程中醋酸的強烈刺激性氣味、患者疼痛及術后復發(fā)是亟待解決的問題。

稀鹽酸復方消融劑 臨床上一般用38%的濃鹽酸、非離子造影劑和生理鹽水以5:2:3比例混合稀釋，注射1 ml可使15 cm3的腫瘤完全凝固壞死，其凝固癌組織蛋白的效力是50%冰醋酸的5倍、是無水乙醇的15倍。實驗研究表明，稀鹽酸凝固組織的范圍呈球體狀，界面細膩，凝固壞死區(qū)與正常組織界限清晰，明顯優(yōu)于無水乙醇和冰醋酸（圖2），堪稱“化學刀”。

經皮鹽酸注射適用于孤立小肝癌，尤其適于治療具有包膜的直徑小于5 cm的肝癌（圖3）。

研究表明，在注射復方消融合劑后，其消融作用向周圍逐漸擴散，持續(xù)約6小時。注射后24~72小時行CT平掃，顯示注射部位為高密度造影劑填充區(qū)，其間有少量氣化灶，病灶周邊呈低密度改變，強化掃描示低密度區(qū)域無血管分布，穿刺活檢病理檢查示病灶全部為壞死組織，正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT檢查治療區(qū)域無代謝信號。3~6個月后，消融區(qū)域逐漸縮小，甚至消失。

直徑≤3.0 cm的孤立性腫瘤均在治療1~2次后完全性壞死。單發(fā)腫瘤直徑≤3.0 cm的患者，治療后的1、2、3年生存率分別為100%、90%和85%，多發(fā)腫瘤患者的1年生存率可達87.5%。

對于不適合手術及局部物理消融治療的患者，主要選擇化學消融治療。對于腫塊較大者，采用經導管肝動脈化療栓塞（TACE）與化學消融相結合的“雙介入”治療：對于富血供腫瘤，先行TACE，將腫瘤血管栓塞后，對殘留病灶追加化學消融治療，可使病變達到完全壞死；對于乏血供腫瘤，先行化學消融治療，將腫瘤的絕大部分消融，再進行栓塞化療，這樣更易發(fā)揮療效�；瘜W消融也可治療轉移性肝癌，特別對于單發(fā)腫瘤，可取得良好療效（圖4）。

新近，由歐洲學者編著的《肝臟惡性腫瘤：現(xiàn)行及新型療法（Malignant Liver Tumors：current and emerging therapies）》專列了經皮治療肝癌一章，其中引證了鹽酸注射化學消融療法，動物實驗證明，其療效優(yōu)于乙醇注射和醋酸注射，臨床用于肝癌治療時顯示出很高的消融作用和較少的不良反應。

腫瘤消融技術方興未艾，化學消融治療腫瘤具有明顯優(yōu)勢，影像引導下的化學消融技術顯示出高效、無毒、無創(chuàng)、經濟的優(yōu)勢，新型化學消融劑、微創(chuàng)穿刺注射技術及精確的影像導引監(jiān)控技術，可望為腫瘤患者帶來新的希望。