本文原是NATURE BIOTECHNOLOGY上的一篇專題，原文刊載于NATURE BIOTECHNOLOGY，2010，28（9）：917-924.作者統(tǒng)計(jì)了美國(guó)和歐洲生物制藥行業(yè)的發(fā)展概況，非常有價(jià)值，現(xiàn)我將之翻譯于此，希望對(duì)大家有幫助，原文我也附于最后。

    要：在過去的四年半中，多種實(shí)驗(yàn)性的生物治療方法獲得了商業(yè)注冊(cè)。但是生物仿制藥的出現(xiàn)，才是生物制品批準(zhǔn)領(lǐng)域中的最大轉(zhuǎn)變。

    在過去的四年半，新的生物藥的批準(zhǔn)率下降了。從2006年起，只有25個(gè)全新的生物藥實(shí)體（NBE）在美國(guó)或歐洲批準(zhǔn)上市；期間總共批準(zhǔn)了58份申請(qǐng)（包括生物仿制藥和“me too”化合物）。現(xiàn)在商場(chǎng)上的生物藥數(shù)目已經(jīng)超過200個(gè)了。

    我們之前的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，最大的變化來自于生物仿制藥的崛起。在歐洲共批準(zhǔn)了14個(gè)這樣的產(chǎn)品，生物仿制藥監(jiān)管法規(guī)正在其它國(guó)家逐步確立，包括在美國(guó)。

    在過去四年商業(yè)注冊(cè)的實(shí)驗(yàn)性的生物治療中，包括了第一個(gè)癌癥疫苗（預(yù)防和治療性），第一個(gè)雙特異性單克隆抗體。我們甚至還在期待第一個(gè)基因治療產(chǎn)品的批準(zhǔn)；基于小干擾RNA（siRNAs）、人類胚胎干細(xì)胞（hESC）和可誘導(dǎo)干細(xì)胞（iPS）的產(chǎn)品仍然很有前景。

    用于生產(chǎn)生物制品的體系種類也有了很大的進(jìn)步：第一個(gè)由昆蟲細(xì)胞和酵母（Pichia pastoris） 細(xì)胞生產(chǎn)的產(chǎn)品；基于酵母和植物細(xì)胞的生產(chǎn)系統(tǒng)已用于生產(chǎn)基因工程改造過的糖基化的產(chǎn)品。生產(chǎn)上游和下游處理的流線性化改進(jìn)也十分顯著，特別值得一提的是可拋棄型系統(tǒng)的廣泛使用。

    在接下來的部分，我將提供最近4年半（從2006年1月到2010年6月）新批準(zhǔn)上市的生物藥名單，類型及其針對(duì)的適應(yīng)癥。與之前的那篇文章一樣，并沒有包括組織工程產(chǎn)品，因?yàn)镕DA將它劃分為純醫(yī)藥器械類型。

    新上市產(chǎn)品：

    在這四年半中，歐洲和美國(guó)批準(zhǔn)上市的58個(gè)生物藥中包括：30個(gè)激素、生長(zhǎng)因子、調(diào)節(jié)分子，13個(gè)單抗類產(chǎn)品，4個(gè)血液相關(guān)蛋白，2個(gè)亞單位疫苗，9個(gè)其它類產(chǎn)品（包括融合蛋白和治療用酶）。平均一年批準(zhǔn)約13個(gè)產(chǎn)品上市表明該領(lǐng)域是充滿生機(jī)的。進(jìn)一步分析，這其中40%（25個(gè)）是全新生物藥分子（NBE）；近50%（28個(gè)）是先前批準(zhǔn)的生物藥的仿制藥、me too化合物。此外，5個(gè)產(chǎn)品是新批準(zhǔn)了適應(yīng)癥（2006年之前已批準(zhǔn)了其它適應(yīng)癥）。

    4年半中批準(zhǔn)了25個(gè)全新生物藥與先前文章相比并不容樂觀（03-06三年間批準(zhǔn)了27個(gè)；03年前半年批準(zhǔn)了30個(gè)）。2008年特別令人失望，只有四個(gè)全新的生物藥獲得美國(guó)批準(zhǔn)：Arcalyst，Cimzia，Nplate，Recothrom；除去這四個(gè)，歐洲實(shí)際上甚至沒有全新生物藥上市。

    雖然這樣短期內(nèi)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)難以描繪出未來發(fā)展的大方向，但是可以看出批準(zhǔn)上市的新生物藥實(shí)體總數(shù)呈下降趨勢(shì)，這是令人沮喪的。此外，這些新批準(zhǔn)的生物藥難以成為重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品，因?yàn)樵S多產(chǎn)品是作為孤兒藥開發(fā)的。只有四個(gè)產(chǎn)品：Arzerra，Removab，Provenge，Vectibix的適應(yīng)癥是癌癥；另外有兩個(gè)宮頸癌疫苗Cervarix和Gardasil是預(yù)防癌癥的。生物仿制藥和reformulated（類似藥物）將大量涌入一個(gè)早已充滿競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)。例如，這期間共有八個(gè)EPOs的生物仿制藥獲得上市許可；而之前已經(jīng)有五個(gè)EPOs產(chǎn)品。競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)相當(dāng)激烈，即便EPO的市場(chǎng)份額約有100億美元/年。與此類似，filgrastim（非格司亭）有6個(gè)仿制藥上市，適應(yīng)癥是嗜中性白細(xì)胞減少癥，將與市場(chǎng)上已有的三個(gè)filgrastim類產(chǎn)品展開競(jìng)爭(zhēng)。

    即便存在競(jìng)爭(zhēng)，生物制藥行業(yè)整體上仍然呈現(xiàn)顯著的增長(zhǎng)。2007年，生物藥的總銷售額為940億美元，現(xiàn)已發(fā)展成為一個(gè)6000億美元的制藥產(chǎn)業(yè)。重組治療性蛋白（不包括抗體）2009年總計(jì)銷售額為610億美元，單克隆抗體2009年銷量增長(zhǎng)380億美元，達(dá)到990億美元。

    在最為著名的重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品中，治療癌癥的單抗占據(jù)了主要位置：Rutuxan，Herceptin，Avastin，Erbitux，Vectibix，此外還有靶點(diǎn)為TNF的Enbrel，Remicade，Humira和Cimzia.這兩組產(chǎn)品2009年的銷售額都達(dá)到了180億美元。緊隨其后的是，胰島素及其類似物，總銷量約133億美元。排名第三的是EPOs類產(chǎn)品，2009年總銷量為95億美元。2009年全球生物藥銷量排行榜上，前十種有5個(gè)，甚至前五中有4個(gè)都是單抗類產(chǎn)品，印證了該類產(chǎn)品在生物藥行業(yè)的杰出表現(xiàn)。（單品種藥物全球銷量top10排行中，單抗都能占4個(gè)（不算Enbrel）。）

    分開來看，四年半中歐盟批準(zhǔn)了49個(gè)生物藥。包括14個(gè)生物仿制藥，8個(gè)reformulated或me too產(chǎn)品，還有5個(gè)先前被美國(guó)批準(zhǔn)的產(chǎn)品；所以實(shí)際上只有22個(gè)新生物實(shí)體。雖然歐盟監(jiān)管系統(tǒng)對(duì)全新藥物的上市要求作出了明確規(guī)定，四年半間仍有120個(gè)這樣的產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市，所以新生物實(shí)體只占總數(shù)的18%（與03-06年的數(shù)據(jù)22%相比，下降了）。

    四年半間，美國(guó)批準(zhǔn)了21個(gè)新生物實(shí)體的上市要求。同期共有99個(gè)全新藥物上市，新生物實(shí)體所占比例為21%（與03-06年的數(shù)據(jù)24%相比，也下降了）。

    同期美國(guó)批準(zhǔn)了11個(gè)reformulated或me too生物藥上市，使得市場(chǎng)中類似藥物達(dá)到了32個(gè)。僅看生物藥批準(zhǔn)數(shù)量，歐盟（49個(gè)）比美國(guó)（32個(gè)）多，主要是因?yàn)闅W盟批準(zhǔn)的生物仿制藥更多。

    除Recothromb外，這篇文章回顧時(shí)間內(nèi)所有新批準(zhǔn)的生物實(shí)體都是注射使用的。Recothromb（重組人凝血酶）的適應(yīng)癥為輕微手術(shù)中出血并直接應(yīng)用在出血部位。輝瑞公司2006年獲批的吸入式胰島素產(chǎn)品Exubera可以說是吸入式生物藥的分水嶺，在Exubera撤市以后，Novo Nordisk和Lilly也中斷了研發(fā)吸入式胰島素產(chǎn)品。僅有MannKind公司仍然堅(jiān)持開發(fā)吸入式胰島素產(chǎn)品Afrezza，F(xiàn)DA也開始對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行上市審批。

    新批準(zhǔn)的抗體

    25個(gè)批準(zhǔn)上市的新生物實(shí)體中有13個(gè)是抗體。2009年是值得紀(jì)念的一年，因?yàn)楣灿?個(gè)單抗產(chǎn)品通過審批在歐盟或美國(guó)上市。其中四個(gè)：Arzerra，Ilaris，Simponi和Stelara是全人抗體。之前僅有2個(gè)全人抗體獲批，分別是Vectibix（2006年）和Humira（2000年）。另外值得注意的是Removab，它是上市的第一個(gè)雙特異性抗體，由歐盟于2009年批準(zhǔn)上市。

    雖然在這四年半間，13個(gè)單抗批準(zhǔn)上市是令人高興的一件事。但是這些產(chǎn)品要么是面對(duì)不大的市場(chǎng)需求，要么就是面對(duì)已有產(chǎn)品的激烈競(jìng)爭(zhēng)。例如，Ilaris和Soliris都是孤兒藥，而Cimzia和Simponi要面對(duì)先前上市的3個(gè)TNF-α抑制劑（Humira， Enbrel和Remicade）的競(jìng)爭(zhēng)。TNF-α抑制劑主要是用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Crohn diease（炎癥性腸�。�，這是一個(gè)利潤(rùn)豐厚的市場(chǎng)�，F(xiàn)今全球的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎市場(chǎng)約為110億美元，今年年底炎癥性腸病的生物藥治療市場(chǎng)也將達(dá)到50億美元。

    腫瘤疫苗

    批準(zhǔn)的兩個(gè)腫瘤疫苗也是里程碑事件。兩個(gè)宮頸癌疫苗Gardasil和Cervarix針對(duì)的是人乳頭瘤病毒HPV.HPV是宮頸癌的主要致病原因，宮頸癌是僅次于乳腺癌的女性第二大殺手。HPV通過性接觸廣泛傳播，50%的年輕女性在被傳播五年內(nèi)變?yōu)閟exually active.兩種HPV亞型HPV 16和HPV 18被認(rèn)為是高度致癌的，導(dǎo)致了約70%的宮頸癌。平均每年全球新診斷出50萬例宮頸癌，每年導(dǎo)致約30萬人死亡。Cervarix是二價(jià)疫苗，含有重組的人乳頭狀瘤病毒亞型16和18衣殼蛋白L1，Gardasil是一種四價(jià)疫苗，含有HPV亞型6，11，16和18重組的衣殼蛋白。除了預(yù)防宮頸癌，Gardasil還能提供對(duì)生殖器疣的預(yù)防，因?yàn)?0%的生殖器疣都是由HPV亞型6，11造成的。行業(yè)分析師預(yù)測(cè)這些疫苗的年銷量可能超過10億美元，即便這兩種疫苗在全球推廣過程中可能遭遇道德、宗教問題。

    第一個(gè)治療性細(xì)胞疫苗Dendreon公司生產(chǎn)的Provenge，適應(yīng)癥是轉(zhuǎn)移性前列腺癌，在經(jīng)過艱辛的審批道路過后，于2010年獲得批準(zhǔn)在美國(guó)上市。Provenge用標(biāo)記物CD52濃縮來自病人的細(xì)胞，用重組前列腺酸性磷酸酶-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（PAP-GM-CSF）融合產(chǎn)物，體外激活來自病人的細(xì)胞，然后重新注入病人體內(nèi)。因?yàn)檫@種自體細(xì)胞療法面臨生產(chǎn)擴(kuò)大的難題，公司只計(jì)劃在第一年里生產(chǎn)2000劑量的產(chǎn)品，只能為一小部分前列腺癌患者服務(wù)。

    生物仿制藥

    早在2000年，歐盟就生物仿制藥的批準(zhǔn)上市制定了相關(guān)的法律。歐盟藥物機(jī)構(gòu)（EMA）發(fā)展了配套的主要法規(guī)和產(chǎn)品特異性的指導(dǎo)方針。歐盟要求生物仿制藥必須提供和原研藥的比較研究數(shù)據(jù)。生物仿制藥的申請(qǐng)檔案（相對(duì)于原研藥）必須含有全程質(zhì)量監(jiān)督模塊（比如說生產(chǎn)、檢驗(yàn)的細(xì)節(jié)信息）和簡(jiǎn)略的臨床、非臨床數(shù)據(jù)模塊。歐盟法規(guī)的全面性已經(jīng)經(jīng)過了14個(gè)生物仿制藥的驗(yàn)證，包括2個(gè)人重組生長(zhǎng)因子（hGH），7個(gè)白細(xì)胞集落刺激因子（G-CSFs； filgrastims），5個(gè)EPO生物仿制藥。證明了開發(fā)含大量糖基化復(fù)合物的生物仿制藥的可行性。EPO有1個(gè)O-和3個(gè)N-糖基化位點(diǎn)，并且糖基可占到EPO分子量的40%.盡管具有如此的復(fù)雜性，EPO的生物仿制藥展現(xiàn)出了與原研藥相近的糖基化模式，并達(dá)到了歐盟生物仿制藥的監(jiān)管法規(guī)。但在本文回顧的2006-2010年間，歐盟拒絕、撤銷了5個(gè)生物仿制藥上市申請(qǐng)。

    如今，歐盟的人類藥物產(chǎn)品委員會(huì)的生物仿制藥監(jiān)管者正在更新EPO仿制藥的指導(dǎo)方針，以及完善卵泡刺激激素（FSH）、干擾素-β、單抗的指導(dǎo)方針。單克隆抗體的分子量、結(jié)構(gòu)、功能的復(fù)雜性使得發(fā)展單克隆抗體藥物的生物仿制藥充滿挑戰(zhàn)。然而第一代單抗產(chǎn)品即將面臨專利到期，包括：Herceptin， Rituxan， Remicade 和Humira，巨大的市場(chǎng)價(jià)值使得它們成為生物仿制藥的目標(biāo)。盡管歐盟關(guān)于單抗的指導(dǎo)方針不會(huì)在近幾個(gè)月完成，人類藥物產(chǎn)品委員會(huì)已經(jīng)在為開發(fā)單抗的生物仿制藥提供系統(tǒng)的通告。

    生物仿制藥在美國(guó)的發(fā)展更為艱辛，但是在奧巴馬總統(tǒng)簽署生效的醫(yī)改法案中，已經(jīng)批準(zhǔn)了其審批的大致架構(gòu)。在未來幾年，批準(zhǔn)生物仿制藥上市的步伐將大為加快。制藥企業(yè)諸如Merck， Cangene， Sandoz， Teva， Dr Reddy‘s 和Biocon公司已經(jīng)準(zhǔn)備著搶占生物仿制藥這塊市場(chǎng)。其他地區(qū)，如加拿大也在發(fā)展生物仿制藥監(jiān)管法規(guī)，澳大利亞則直接采用歐盟的法規(guī)，日本、瑞士、土耳其和幾個(gè)其他地區(qū)也采取相似的法規(guī)。

    現(xiàn)在仍然不知道，生產(chǎn)生物仿制藥的投資回報(bào)與先前的爭(zhēng)論、開發(fā)投入是否對(duì)等。生物仿制藥可能比原研藥節(jié)約10-30%的費(fèi)用，但也有人預(yù)測(cè)原研產(chǎn)品仍將占據(jù)市場(chǎng)的大部分份額。2008年，歐盟的生物仿制藥市場(chǎng)約6000萬美元，估計(jì)到2013年，美國(guó)的生物仿制藥市場(chǎng)將達(dá)到3000萬美元。此外，生物仿制藥在其他地區(qū)的市場(chǎng)也將占據(jù)相當(dāng)?shù)姆蓊~。全球生物仿制藥的銷售額在2007年已經(jīng)超過了13億美元（10億歐元）。到2016年，價(jià)值約332億美元（250億歐元）的生物制品將失去專利保護(hù)。到時(shí)候在歐盟和美國(guó)，單克隆抗體和其他重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品的仿制藥出現(xiàn)會(huì)將生物仿制藥市場(chǎng)份額。一些分析人士預(yù)測(cè)多個(gè)生物仿制藥將會(huì)成為重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品，到2017年將達(dá)到13億美元（10億歐元）的銷售額。