乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，而且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅女性健康。多數(shù)乳腺癌是雌激素依賴的惡性腫瘤，因此內(nèi)分泌治療成為乳腺癌患者得以長期生存的重要手段之一。其中，他莫西芬（tamoxifen）是目前應用最廣泛的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，其通過與體內(nèi)雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體而抑制腫瘤細胞的生長。但是，乳腺癌治療中存在的耐藥問題嚴重影響他莫西芬的臨床療效，是導致乳腺癌臨床治療失敗的主要原因之一。因此闡明耐藥機制已成為乳腺癌治療的一個亟待解決的重要科學問題。國家自然科學基金委員會一直關(guān)注和支持有關(guān)乳腺癌的研究，并取得了一些成果。軍事醫(yī)學科學院張學敏研究員及其團隊在國家自然科學基金重點項目和重大研究計劃培育項目以及國家973項目等資助下與解放軍總醫(yī)院韋立新教授帶領的課題組通力合作，針對乳腺癌耐藥這一臨床中的難題開展了聯(lián)合攻關(guān)。他們充分利用我國豐富的臨床病例資源，開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，從分子、細胞、動物整體、臨床醫(yī)學多個層次研究導致乳腺癌對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥的分子機制，闡釋了相關(guān)的調(diào)控過程，發(fā)現(xiàn)了導致乳腺癌耐藥的新標志物。上述發(fā)現(xiàn)為克服乳腺癌耐藥提供了具有原創(chuàng)性的藥物新靶點和治療新思路。

    此項研究的突破得益于前期研究的重要線索，他們發(fā)現(xiàn)一種新的蛋白質(zhì)CUEDC2能特異性結(jié)合雌激素受體（ER），并導致ER的泛素化降解。在此基礎上，他們通過對大樣本的臨床乳腺癌及其癌旁乳腺組織的免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)CUEDC2在乳腺癌中異常高表達，并與ER表達水平呈現(xiàn)顯著的負相關(guān)。更為重要的是，通過對這部分病人5-10年復發(fā)和生存隨訪數(shù)據(jù)的回顧性分析，他們發(fā)現(xiàn)CUEDC2的表達水平與乳腺癌患者的預后密切關(guān)系。CUEDC2高表達的乳腺癌病人對他莫西芬治療耐藥，而CUEDC2低表達的患者通過他莫西芬治療能夠長期生存，證明CUEDC2在乳腺癌細胞中過量表達導致了乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥。在獲得這一重要發(fā)現(xiàn)之后，他們進一步在細胞和動物水平深入揭示了CUEDC2高表達通過促進ER降解導致耐藥的分子機制，說明CUEDC2是一個新的導致乳腺癌他莫西芬耐藥的重要分子。CUEDC2的耐藥機制的闡明對乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的敏感性預測、預后判斷以及克服耐藥，指導乳腺癌臨床治療具有重要意義。