從海拉細(xì)胞到腫瘤疫苗

    今年是著名的“海拉”細(xì)胞系誕生60周年。熟悉細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)的朋友們對這一株“永生”的細(xì)胞應(yīng)該并不陌生。60年前，“海拉”被從一位不幸罹患宮頸癌的女性那里提取。眾所周知，癌細(xì)胞與普通細(xì)胞的區(qū)別之處就在于前者能夠“永葆青春”，不受限制地?zé)o限分裂下去并在人體內(nèi)四處肆虐直到生命終結(jié)。因此，盡管這位名叫Henrietta Lacks的女性早已離開了人世，但奪去她生命的癌細(xì)胞卻被保存、繁衍至今并走遍了全球的實(shí)驗(yàn)室，甚至跟隨宇宙飛船進(jìn)入過太空。海拉英文名為HeLa，取自其主人姓名的開頭兩個(gè)字母。到目前為止，基于Hela細(xì)胞系的研究已經(jīng)獲得了數(shù)項(xiàng)諾貝爾獎，人們永遠(yuǎn)懷念并感激Henrietta Lacks女士為人類健康做出的貢獻(xiàn)。

    在Hela出現(xiàn)之前，科學(xué)家已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了某些動物細(xì)胞的人工培養(yǎng)，但尚未成功培養(yǎng)人類細(xì)胞；人類細(xì)胞由于分裂次數(shù)有限，難以實(shí)現(xiàn)長期留存。腫瘤細(xì)胞HeLa以其頑強(qiáng)的生命力和繁殖力成為科學(xué)家獲得的第一個(gè)人類細(xì)胞系。據(jù)估計(jì)，全世界用于研究而繁育的Hela細(xì)胞的總數(shù)目已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了Lacks女士本人所有的細(xì)胞數(shù)，甚至有人認(rèn)為可以將HeLa細(xì)胞看做一個(gè)新的物種。截至2009年，全世界已經(jīng)有超過60000篇科學(xué)論文是基于對HeLa細(xì)胞的研究，并且這一數(shù)字還以每月300篇的速度不斷增長著。而旨在揭開HeLa細(xì)胞永生秘密的科學(xué)探索更為治療和預(yù)防奪去Lacks生命的病魔——宮頸癌指明了道路。

    宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。在全世界，宮頸癌每年奪去超過200000人的生命。1976年，德國病毒學(xué)家Harald zur Hausen提出人乳頭瘤病毒（HPV）可能在宮頸癌發(fā)病過程中起到重要作用，并相繼于1983、1984年在宮頸癌活檢標(biāo)本和HeLa細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HPV的兩個(gè)重要亞型（HPV16和HPV18）。到現(xiàn)在，已發(fā)現(xiàn)的HPV亞型已多達(dá)100多個(gè)。在HPV這個(gè)龐大的家族中，人們尤其關(guān)注某些與癌癥相關(guān)的高危亞型，如HPV16、HPV18 、HPV31和HPV45等，這些HPV亞型已被證實(shí)與宮頸癌發(fā)病有著確定關(guān)系：人們利用分子生物學(xué)方法在絕大多數(shù)宮頸癌細(xì)胞中檢測到了HPVDNA；HPV基因的表達(dá)產(chǎn)物能夠使得人皮膚和宮頸細(xì)胞“永生化”——即成為HeLa細(xì)胞那樣繁衍不止的細(xì)胞株。換句話說，正是由于HPV的感染，才使得人體的正常宮頸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為宮頸癌細(xì)胞。此外，肛門癌、外陰癌、陰道癌和陰莖癌也與HPV感染密切相關(guān)，部分非常規(guī)性交途徑還會導(dǎo)致口腔、咽喉等部位癌瘤的發(fā)生，從這個(gè)意義上說，HPV相關(guān)的癌癥也可被認(rèn)為是一種性傳播疾�。⊿TD）。。

    HPV感染人體細(xì)胞后，既可游離存在，也能整合進(jìn)入人類基因組。目前已知HPV基因編碼的某些蛋白能夠抑制人體內(nèi)抑癌基因的活性，或激活某些癌基因的表達(dá)，最終使得細(xì)胞增殖不止，HeLa細(xì)胞永生的秘密正在于此。HPV與腫瘤之間關(guān)系的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)劃時(shí)代的成就。據(jù)估計(jì)，在2002年，世界范圍內(nèi)有超過560000例新發(fā)癌癥（約占所有新發(fā)癌癥例數(shù)的5.2%）是由于HPV感染造成的，這使得HPV成為最重要的致癌病毒。為表彰這一杰出的發(fā)現(xiàn)，Harald zur Hausen被授予2008年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。+

    從HPV感染到宮頸癌等癌癥發(fā)病是一個(gè)漫長的過程，大約需要15-20年之久。在轉(zhuǎn)化為兇惡的癌腫之前，HPV會使得感染區(qū)域內(nèi)的上皮細(xì)胞產(chǎn)生瘤樣病變（癌前病變），如宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）、外陰上皮內(nèi)瘤樣病變（VIN）等。在此期間，我們有足夠的時(shí)間去預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和進(jìn)行早期干預(yù)。例如，在成年女性中普及推廣宮頸防癌檢查能夠大大提高宮頸癌的發(fā)現(xiàn)率和顯著降低致死率：在防癌檢查中發(fā)現(xiàn)癌前病變或早期癌癥者，醫(yī)生可用微創(chuàng)的手段予早期切除。在發(fā)達(dá)國家，這一工作成效顯著：2008年，全美死于宮頸癌的人數(shù)不足4000人，與全世界每年270000人的數(shù)字相比，成績不可謂不驕人。

    然而人們并不滿足。既然HPV與癌癥有著如此密切的關(guān)系，那么預(yù)防HPV感染就能從根本上預(yù)防HPV相關(guān)的癌癥。雖然人類目前對抗病毒感染的手段并不太多，但是我們卻有預(yù)防病毒感染的利器——疫苗。在歷史上，疫苗給人類健康帶來的巨大收益有目共睹；現(xiàn)在，疫苗又站在了抗癌戰(zhàn)斗的第一線。當(dāng)前已經(jīng)有兩種HPV疫苗用于宮頸癌預(yù)防，一種是Gardasil？，另一種是Cervarix？。前者是4價(jià)疫苗，既能預(yù)防HPV-16、HPV-18這兩種造成70%以上宮頸癌的元兇，又能夠預(yù)防HPV-6、HPV-11這兩種造成尖銳濕疣的亞型；后者是2價(jià)疫苗，主要針對HPV-16和HPV-18.當(dāng)前，已經(jīng)有超過160個(gè)國家批準(zhǔn)了HPV疫苗，并且已經(jīng)有不少國家開始在適齡女性中推行免費(fèi)宮頸癌疫苗預(yù)防接種。我國香港和臺灣也已進(jìn)行推廣，相信不用太久HPV疫苗也會在大陸出現(xiàn)。

    FDA批準(zhǔn)HPV疫苗的接種年齡為9-26歲，最好在首次性交之前進(jìn)行。這里需要說明的是，HPV疫苗并不能百分之百地預(yù)防宮頸癌，因?yàn)楫?dāng)前的疫苗未能針對全部致癌的病毒亞型；因此，HPV疫苗也不能代替體檢中的宮頸防癌檢查。不過，HPV疫苗顯然同時(shí)惠及了另一半人群——男性。研究證實(shí)，HPV疫苗對男性生殖器病變以及肛門癌等具有保護(hù)作用。此外，男性接種HPV疫苗也會使女性間接受益。所以，盡管疫苗售價(jià)不菲（400美元），推廣接種也是一件物有所值的事情。

    雖然60年前HeLa細(xì)胞奪去了Lacks女士年僅31歲的生命，但全人類從HeLa細(xì)胞中得到了更多。針對HPV的研究揭開了HeLa細(xì)胞生生不息的秘密，并由此將與HPV相關(guān)癌癥戰(zhàn)斗的主動權(quán)牢牢握在手里。60年后的今天，宮頸癌疫苗已經(jīng)為全世界所認(rèn)識，而HeLa細(xì)胞還會在實(shí)驗(yàn)室里繼續(xù)為人類的科學(xué)研究貢獻(xiàn)力量。