轉(zhuǎn)自：八爪

一、遲到三天的榮譽(yù)

2011年10月3日，對(duì)于加拿大科學(xué)家Ralph Marvin Steinman的家人來(lái)說(shuō)，注定是一個(gè)悲喜交加的日子。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院在這一天宣布，Steinman與另兩位分別來(lái)自美國(guó)和法國(guó)的科學(xué)家分享了 當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，而萬(wàn)分遺憾的是，就在消息宣布前三天的9月30日，Steinman教授已經(jīng)與世長(zhǎng)辭。由于諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)前并不通知獲獎(jiǎng)?wù)撸?因此諾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)成員之前都未能聯(lián)系到Steinman教授本人。而消息宣布后，Steinman教授的女兒才在父親的郵箱中發(fā)現(xiàn)了諾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)的電子郵件。 直到此時(shí)，大家才知道Steinman已經(jīng)離開(kāi)了人世，享年68歲。

Steinman教授是一名猶太人，1943年1月14日出生于加國(guó)蒙特利爾市。1963年，在麥吉爾大學(xué)完成本科學(xué)業(yè)后Steinman赴美深造，就讀 于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，并于1968年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。隨后Steinman在著名的麻省總醫(yī)院完成了實(shí)習(xí)和住院醫(yī)師培訓(xùn)。1970年Steinman來(lái)到 洛克菲勒大學(xué)，開(kāi)始投身基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。

我們所處的世界充斥著各種各樣的微生物、寄生蟲(chóng)等致病原。因此，免疫系統(tǒng)對(duì)于我們來(lái)說(shuō)就尤為重要。漫長(zhǎng)的進(jìn)化歷程鍛煉了我們的免疫機(jī)能，使得人體能夠?qū)η?變?nèi)f化的入侵者做出反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，免疫反應(yīng)可分為兩種情形：一種稱(chēng)之為“固有免疫”，另一種則稱(chēng)作“適應(yīng)性免疫”或“獲得性免疫”。2011年的諾貝爾 醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就分別授予了在這兩個(gè)領(lǐng)域內(nèi)作出重要貢獻(xiàn)的三名科學(xué)家。美國(guó)人Bruce Alan Beutler和法國(guó)人Jules A. Hoffmann 的獲獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)域在前者；Steinman的工作則主要在后者。

當(dāng)有病原體試圖侵入人體時(shí)，免疫系統(tǒng)就開(kāi)始做出反應(yīng)了。起初，皮膚會(huì)對(duì)入侵者產(chǎn)生屏障作用，粘膜則可分泌一些抗菌物質(zhì)參與保護(hù)。當(dāng)病原體突破了這些最初的 防線后，結(jié)締組織內(nèi)的某些白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞就進(jìn)入活躍狀態(tài)，表現(xiàn)為吞噬殺傷功能增強(qiáng)，分泌細(xì)胞因子大大增多，誘使感染區(qū)域產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，外觀上來(lái)看局部則 會(huì)呈現(xiàn)出紅、腫、熱、痛等“發(fā)炎”的特征來(lái)。多數(shù)感染會(huì)在這些炎癥反應(yīng)消退后被清除，而上述的這些免疫反應(yīng)是與生俱來(lái)的，因此也被稱(chēng)為固有免疫反應(yīng)。

然而，在少數(shù)情況下，某些病原體的生命力非常頑強(qiáng)，固有免疫反應(yīng)無(wú)法將其擊敗，此時(shí)就需要人體的另一套反應(yīng)機(jī)制“適應(yīng)性免疫”來(lái)發(fā)揮作用了。參與適應(yīng)性免 疫的主要是T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，他們能夠通過(guò)細(xì)胞殺傷，分泌抗體等多種形式來(lái)中和或清除入侵者。他們對(duì)各種各樣的病原體有著很高的針對(duì)性，并且會(huì)在一 次反應(yīng)后留下記憶，當(dāng)今后再遇到類(lèi)似的病原體時(shí)，適應(yīng)性免疫反應(yīng)會(huì)變得更快和更高效。這種“獲得性免疫”的特征也是疫苗發(fā)揮作用的原理所在。

 在Steinman等人之前，有關(guān)免疫反應(yīng)的上述過(guò)程已經(jīng)被人們所初步了解。不過(guò)，參與這些免疫反應(yīng)的細(xì)胞究竟是如何識(shí)別入侵者的，兩種免疫反應(yīng)之間如何 溝通和調(diào)節(jié)的細(xì)節(jié)仍屬未知。Steinman的貢獻(xiàn)就在于發(fā)現(xiàn)了一種免疫反應(yīng)中的“哨兵”——樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell）。1973年，Steinman報(bào)告了這種細(xì)胞的存在，并指出樹(shù)突狀細(xì)胞在免疫應(yīng)答中的獨(dú)特地位。

簡(jiǎn)單地說(shuō)，樹(shù)突狀細(xì)胞的作用，就是“通報(bào)敵情”和“發(fā)動(dòng)戰(zhàn)爭(zhēng)”。病原生物或腫瘤細(xì)胞等入侵者之所以能夠引起免疫反應(yīng)，是由于這些罪犯往往帶有某種異于機(jī)體 的特征，醫(yī)學(xué)上稱(chēng)之為“抗原”。而在體內(nèi)游弋的樹(shù)突狀細(xì)胞的任務(wù)，就是發(fā)現(xiàn)并攝取這些特殊抗原，并將其報(bào)告給適應(yīng)性免疫反應(yīng)的始動(dòng)者初始T淋巴細(xì)胞 （naive T cell）。初始T細(xì)胞將調(diào)動(dòng)其他免疫細(xì)胞發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終消滅入侵者。諸如移植排斥，自身免疫病、HIV感染等多個(gè)免疫過(guò)程均離不開(kāi)樹(shù)突狀細(xì)胞的參 與。樹(shù)突狀細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)也為人們對(duì)抗疾病提供了新的思路。例如通過(guò)激活此類(lèi)細(xì)胞，能夠使免疫系統(tǒng)對(duì)某些腫瘤組織產(chǎn)生反應(yīng)，從而起到抗癌的作用。

樹(shù)突狀細(xì)胞的模樣：成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞具有很多偽足，形似樹(shù)枝，因此得名。

Steinman關(guān)于樹(shù)突狀細(xì)胞的研究起初并沒(méi)有得到廣泛認(rèn)可，然而他并沒(méi)有灰心喪氣。扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)和富有說(shuō)服力的成果使人們最終認(rèn)可了樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提 呈功能和激活T細(xì)胞的作用。而關(guān)于樹(shù)突狀細(xì)胞的研究某種程度上也為Steinman本人帶來(lái)了益處。2007年，Steinman被診斷患有胰腺癌。在經(jīng) 歷了手術(shù)、化療等常規(guī)療法之后，Steinman為自己設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)性的、基于樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫療法。在眾人和他自身的努力下，胰腺癌這種兇猛的癌癥似乎也 暫時(shí)低下了頭。要知道，患有胰腺癌的患者術(shù)后的平均生存時(shí)間通常不會(huì)超過(guò)一年。

Steinman的成果為該領(lǐng)域開(kāi)啟了一系列嶄新的研究方向。Steinman本人也早已名揚(yáng)于世，人們認(rèn)為他早晚會(huì)得到諾貝爾獎(jiǎng)。就在Steinman 去世前的一周，他還對(duì)自己的女兒開(kāi)玩笑說(shuō)，今年的諾貝爾獎(jiǎng)即將揭曉，“我認(rèn)為我應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持活到那個(gè)時(shí)候，因?yàn)橐坏┧懒�，他們將不�?huì)頒獎(jiǎng)給一個(gè)死人，因此我必 須堅(jiān)持住”。誰(shuí)料到此事竟一語(yǔ)成讖。

Steinman辭世的消息給諾貝爾評(píng)委會(huì)帶來(lái)了不大不小的麻煩。早在1974年，諾貝爾基金會(huì)條例就已明確規(guī)定諾貝爾獎(jiǎng)將不會(huì)頒發(fā)給已故的人。 Steinman正屬于這種情況。諾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)委員Sample在英國(guó)衛(wèi)報(bào)網(wǎng)站上稱(chēng)，委員會(huì)對(duì)Steinman的去世“深感震驚”。但由于Steinman 在提名時(shí)仍健在，諾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)在查詢(xún)條例和緊急磋商后最終決定繼續(xù)頒獎(jiǎng)給他。Steinman也成為諾貝爾獎(jiǎng)歷史上第三位在去世后獲得該榮譽(yù)的人。 Steinman的女兒為此事發(fā)表了一份聲明，文中說(shuō)：“父親多年的辛苦工作得到了諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可，我們非常感動(dòng)。父親把他的一生獻(xiàn)給了他的工作和他的家 人，他將非常榮幸”。

二、抓住入侵者！——從果蠅到人類(lèi)

2011諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)金被分為兩個(gè)部分，Steinman得到了其中的一半，另一半則由來(lái)自美國(guó)和法國(guó)的兩名科學(xué)家分享。而后兩者獲獎(jiǎng)的原因，則出于他們?cè)诠逃忻庖哳I(lǐng)域所取得的成果。

長(zhǎng)久以來(lái)人們一直想知道，在固有免疫的過(guò)程中，細(xì)胞究竟是如何識(shí)別病原生物的呢？前面已經(jīng)提到，由于有樹(shù)突狀細(xì)胞充當(dāng)哨兵的角色，適應(yīng)性免疫才有了始動(dòng)的信號(hào)。而在與生俱來(lái)的固有免疫中，又是誰(shuí)依靠什么方法抓住和識(shí)別入侵者的呢？

1996年，法國(guó)科學(xué)家Jules Hoffmann在研究低等生物果蠅如何抗感染時(shí)有了開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)：當(dāng)一種名為T(mén)oll的基因發(fā)生突變時(shí)，果蠅對(duì)抗真菌感染的能力大大下降了。這說(shuō)明 Toll基因的表達(dá)產(chǎn)物在果蠅抗感染過(guò)程中起到重要作用。

                           Jules Hoffmann

兩年后，美國(guó)科學(xué)家Bruce Beutler在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似果蠅Toll基因的突變，并確認(rèn)這個(gè)基因產(chǎn)物受體正是細(xì)菌某種結(jié)構(gòu)成分的受體。總而言之，這些發(fā)現(xiàn)至少說(shuō)明了一個(gè)問(wèn) 題：無(wú)論是低等生物的果蠅還是高等的哺乳動(dòng)物，他們抵抗外來(lái)病原體入侵的分子機(jī)制是類(lèi)似的。換句話說(shuō)，Toll基因產(chǎn)物及其類(lèi)似物正是檢測(cè)外來(lái)入侵 者的“哨兵”。只是這個(gè)哨兵是分子層面的罷了。

                             Bruce Beutler

自從Toll類(lèi)似物受體（TLR）被發(fā)現(xiàn)后，人們針對(duì)固有免疫的研究進(jìn)入了高潮。現(xiàn)在，有關(guān)TLR的研究已經(jīng)更加深入，在人類(lèi)和鼠身上，已經(jīng)至少發(fā)現(xiàn)了十 數(shù)種TLR，他們分別對(duì)應(yīng)致病微生物的某些特征。這種情況大概類(lèi)似負(fù)責(zé)維護(hù)社會(huì)治安的警察：某些警察負(fù)責(zé)處理交通違章，有些警察負(fù)責(zé)抓小偷，有些警察則致 力于緝毒。TLR就是固有免疫細(xì)胞表面的哨兵，監(jiān)視著來(lái)犯者的一舉一動(dòng)，并隨時(shí)準(zhǔn)備發(fā)動(dòng)細(xì)胞做出反應(yīng)。

時(shí)隔15年，諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)終于再次花落免疫學(xué)。一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，諾貝爾獎(jiǎng)在免疫學(xué)方面的表彰已能大致勾勒出這門(mén)學(xué)科的發(fā)展簡(jiǎn)史。免疫反應(yīng)中“哨兵”的發(fā)現(xiàn)，使我們加深了對(duì)自身免疫系統(tǒng)的了解，并能由此開(kāi)發(fā)出更多更有價(jià)值的應(yīng)用和療法來(lái)。疫苗等免疫學(xué)成就已經(jīng)深深地改變了人類(lèi)的疾病史；因此，我們應(yīng)該完全 有理由對(duì)免疫學(xué)的未來(lái)抱有樂(lè)觀的期待。