七十年代后期瑞士的Borel發(fā)現(xiàn)了一種從霉菌酵解產(chǎn)物里提取的一種只含11個氨基酸的環(huán)形多肽,取名為環(huán)孢素(CsA),可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應(yīng)和增生。對T細胞,尤其是TH細胞有較好的選擇性抑制作用,而對其他的免疫細胞的抑制作用則相對較弱,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效;也用于自身免疫病的治療,因此是一種具有很高臨床使用價值的免疫抑制劑。經(jīng)10年的臨床試驗應(yīng)用研究證實其抗排斥反應(yīng)作用較其他藥物強而且副作用小的多。故于八十年代末被批準正式注冊投入市場應(yīng)用。CsA近20年的臨床應(yīng)用顯示了神奇的效果,使得除小腸移植外,肝、腎、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率達70-85%,而在此之前僅30-50%。CsA相關(guān)性神經(jīng)毒性癥狀的發(fā)生率大約為10-28%,是影響患者預(yù)后的一種較為重要的因素。輕度以頭痛、肢體震顫、感覺障礙等多見,中度以視力障礙為主。CsA相關(guān)神經(jīng)毒性的重癥表現(xiàn)發(fā)生率極低。
(Tacrolimus,F(xiàn)K506)
他克莫司(tacrolimus,F(xiàn)K506)是從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,具有較強的免疫抑制特性,其藥物強度是環(huán)胞霉素A的10-100倍,預(yù)防各種器官移植所出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的效果優(yōu)于環(huán)孢菌素。
1984年,日本藤澤公司(Fujisawa)在日本大阪筑波地區(qū)分離出筑波鏈霉菌,通過酦酵、純化及分離出Tacrolimus成分。1989年,美國匹茲堡大學(xué)Starzl器官移植中心將普樂可復(fù)首次在臨床試用。1993年,在日本以普樂可復(fù)(Prograf)上市。1995年經(jīng)FDA獲準后在多個國家正式使用。目前,普樂可復(fù)已廣泛的應(yīng)用于肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實體器官的移植中。根據(jù)美國匹茲堡大學(xué)報告,在使用環(huán)孢素無效的援救療法中,肝移植患者應(yīng)用FK506 有87%的成功率,而腎移植患者有74%成功率。1999年在中國上市以來,到目前為止,使用過該產(chǎn)品的移植患者累積已超過5000例人數(shù),基本上每個移植中心和單位都應(yīng)用普樂可復(fù)產(chǎn)品。2002年該品的全國醫(yī)院用藥金額為3.4億元,占整個免疫抑制劑的5.44%;2003年為5.4億元,占整個免疫抑制劑的8.17%。該品種在全國暢銷藥品徘名中名列第70位,居免疫抑制劑的第4位。但由于其價格昂貴,大多數(shù)患者經(jīng)濟上無法承受,使其應(yīng)用受限。值得關(guān)注的是,該類產(chǎn)品中由安徽金蟾藥業(yè)獨家生產(chǎn)的華蟾素。它是一種治乙肝、抗腫瘤純中藥制劑,現(xiàn)已在北京、上海、廣州等地大醫(yī)院得到普遍應(yīng)用。
全球使用普樂可復(fù)的移植患者例數(shù)逐年快速增加,97年03月 約 2.2 萬, 98年12月 > 5.0 萬, 99年12月 > 6.8 萬2000年12月 > 9.3 萬,2001年12月 > 12.0萬。到2002年低,在美國和歐洲等許多國家中, 90%以上的肝臟移植患者服用普樂可復(fù), 60%以上的腎臟移植患者服用普樂可復(fù)治療,90%以上的胰腎聯(lián)合移植患者服用普樂可復(fù)。到去年底,全球已超過15萬例移植患者在使用普樂可復(fù)產(chǎn)品。
FK506其應(yīng)用于臨床只有十余年的歷史,時間較短。因此,有些方面(藥理和毒理)研究的不夠全面。FK506的主要副作用為腎毒性、神經(jīng)毒性以及對循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)功能的影響。他克莫司可誘發(fā)糖尿病(幾率約10%~30%),嚴重時可引起酮癥酸中毒。FK506相關(guān)高血壓的發(fā)病率較CsA顯著降低。雷帕霉素與FK506和CsA相比,雷帕霉素是一個與鈣調(diào)素沒有相互作用的新型免疫抑制劑,被認為對血壓沒有影響。
大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑(包括FK506和雷帕霉素等)不僅可內(nèi)服,還可外用,主要是對一些皮膚病比如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、接觸性皮炎和禿斑等均有一定療效。另外,《關(guān)節(jié)炎和風濕病》雜志(Arthritis Rheum 2003;48:3328-3337)12月發(fā)表一項報告說,免疫抑制劑他克莫司以2或3mg/天的劑量單獨治療活動的類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)似乎安全、有效,但通常劑量更大改善更大。
(納巴霉素,西羅莫司,Rapamycin,Rapamune,RAPA,RPM, Sirolimus)
雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easler 島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌(Streptomyceshygroscopicus)所產(chǎn)生的一種親脂性三烯含氮大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制藥,是一種用于固體狀器官移植排斥反應(yīng)的免疫抑制劑。雷帕霉素結(jié)構(gòu)與他克莫司相似,但作用機制不同。雷帕霉素與他克莫司之間的相互作用尚未經(jīng)深入研究。
1989年Morris等首次將其用于抗移植物排斥反應(yīng),發(fā)現(xiàn)對外周血單核細胞的有效抗增殖作用比環(huán)孢素(C17A)強50~500倍,腎毒性比環(huán)孢素和他克羅司都低。1999年應(yīng)用于臨床。從目前臨床應(yīng)用來看,RAPA有很好的抗排斥作用,且與環(huán)孢霉素A(CsA)和FK506等免疫抑制劑有良好的協(xié)同作用,是一種療效好,低毒,無腎毒性的新型免疫抑制劑。
CsA和FK506與藥物源性的腎功能障礙有關(guān),特別是在移植腎功能延遲恢復(fù)的過程中,治療上應(yīng)盡量避免有腎毒性的藥物。至今為止,尚未發(fā)現(xiàn)RAPA有明顯的腎毒性。
RAPA與CsA、FK506、MMF等聯(lián)合應(yīng)用均有良好的協(xié)同作用,其益處在于①減少了治療方案中各種免疫抑制劑的用量,②減少了免疫抑制劑的副作用,③增強了免疫抑制的效果。
RAPA有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其副作用有劑量依賴性,并且為可逆的,治療劑量的RAPA尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的腎毒性,無齒齦增生。主要毒副作用包括:頭痛,惡心,頭暈,鼻出血,關(guān)節(jié)疼痛。
SDZ RAD是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一個羥乙基鏈,能增強該分子的極性,從而提高了口服的生物利用度,并且SDZ RAD可以與CsA同時給藥,因它的半衰期比西羅莫司短,Ⅲ期試驗將它與由CsA、激素和驍悉構(gòu)成的標準方案進行比較,已取得一定進展。
(Mycophenolate Mofetil,MMF,RS-61443)
霉酚酸酯由青霉素屬真菌產(chǎn)生的具有抗代謝的霉酚酸半合成物,是由美國Syntex公司的Nelson合成的,商品名為驍悉(Cellcept)。此藥中的活性成分為霉酚酸(MPA),霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯類衍生物,具有較強的免疫抑制作用。
(mizoribine,MZ,bredinin,布累迪寧)
咪唑立賓是日本旭化成從土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培養(yǎng)濾液中獲得的咪唑類抗生素。作為免疫抑制劑,1991年12月起在日本臨床腎移植中應(yīng)用。日本許多臨床移植中心已將咪唑立賓作為腎移植后的常規(guī)免疫抑制藥物。我國近年也將其作為腎移植抗排斥藥用于臨床。咪唑立賓與同類藥物硫唑嘌呤相比,肝毒性和骨髓抑制作用要小,它的主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)障礙和過敏癥狀,偶見骨髓功能抑制和急性腎功能衰竭。
環(huán)磷酰胺別名“癌得散;癌得星;安道生;環(huán)磷氮芥”,由于在被活化前無作用,所以與氮芥不同,無局部發(fā)皰和刺激作用不引起局部壞死或靜脈炎。 胃腸道反應(yīng)較氮芥輕,表現(xiàn)為食欲減退、惡心,大劑量注射亦可引起嘔吐,但不甚嚴重。脫發(fā)較多見,一般在用藥后3~4周出現(xiàn),停藥后可再生。 骨髓抑制:白細胞下降遠較血小板下降明顯。本品引起的骨髓抑制雖較常見,但一般較易恢復(fù)。 中毒性膀胱炎:為特有的毒性反應(yīng),在大劑量注射時可見。主要由于其水解產(chǎn)物在膀胱內(nèi)濃集,引起膀胱刺激癥狀和少尿、血尿、蛋白尿等。肝功能損害較常見,對原有肝病病人應(yīng)慎用。 少數(shù)病人尚可有頭昏、不安、幻視等不良反應(yīng)。 長期應(yīng)用可致男性睪丸萎縮、精子缺乏、婦女閉經(jīng)、卵巢纖維化、畸胎等。 孕婦禁用。 偶有胃潰瘍、出血等。