地龍-藥理作用

2012-11-09 12:44 醫(yī)學教育網(wǎng)

1.溶栓和抗凝作用

參環(huán)毛蚓體腔液干粗粉直接注入大鼠十二指腸30mg/kg，以動靜脈插管串線粘附纖維蛋白方法測纖維蛋白生成，具有明顯的溶纖維蛋白活性，煮沸或烘干后活性即喪失。以纖維蛋白平板測定法證明，凍干粗粉5μg與尿激酶1u的溶纖維蛋白活性相當。但纖維蛋白平板經85℃水浴加熱30min后，尿激酶的活性喪失而凍干粗粉的活性仍部分保留。說明凍干粗粉溶纖維蛋白機制與尿激酶不完全一樣。尿激酶的作用是激活纖維蛋白溶酶原使之成為有活性的纖溶液，催化纖維蛋白溶解，蚯蚓凍干粗粉除了有尿激酶樣纖溶作用外，尚有直接催化纖維蛋白水解的作用。赤子愛勝蚓提取液在體外對兔靜脈血栓有溶解作用，對已凝固的纖維蛋白膠板也有一定纖溶活性。其纖溶作用有直接纖維蛋白溶解和激活纖溶酶原的間接作用，但以直接纖溶為主。家兔靜注蚯蚓水浸液0.lg/kg或0.2g/kg，對頸總動脈一頸外靜脈血流套路法實驗性血栓形成有明顯抑制作用，灌服1g/kg亦有明顯抑制，但軟弱，靜注0.02g/kg有溶栓作用。家兔靜注廣地龍（Lumbricus kangtang6nsis）醇提取注射液（每 1ml含生藥 2g）2ml/kg，可明顯延長血小板血栓和纖維蛋白血栓形成時間，使血栓長度和干重減少，并降低血液粘度。家兔靜注人工養(yǎng)殖的正蚓科雙胸蚓屬（Lumbricche bimastos）粗提取液，可顯著降低血中纖

維蛋白原含量，并使代球蛋白溶解時間顯著縮短。粗提取液

經進一步萃取，制備出含多種纖溶酶和纖溶酶原激活物的制劑，具有良好的溶解血栓作用，可使兔血漿組織型纖溶酶原激活物（t-PA）活力增加，血小板聚集性顯著降低，全血粘度和血漿粘度降低，紅細胞剛性指數(shù)降低，提示其通過促進纖溶、抑制血小板聚集、增強紅細胞膜穩(wěn)定性等發(fā)揮作用。蚯蚓干粉水浸液在體外對家兔纖維蛋白和凝血塊均有溶解作用。家兔靜注水煎醇沉注射液對耳緣靜脈血栓有明顯溶解作用。正常志愿者口服蚯蚓提取物亦有明顯的抗凝和纖溶作用，且與劑量相關。凝血活酶時間明顯延長，纖溶酶原激活物活性增強，代球蛋白溶解時間縮短及纖維蛋白降解產物含量增加。從蚯蚓提取的纖溶酶（凍干粉）給家兔灌胃，0.05g/（kg·d）或 0.1g/（kg·d），連續(xù)3d，從心臟取血，在體外形成的血栓長度、濕重、干重均較對照組明顯減少。

地龍煎劑在體外對牛凝血酶促進人血纖維蛋白原凝聚有明顯抗凝血酶作用。赤子愛勝蚓提取物對凝血酶時間（TT）有明顯延長作用，在缺乏抗凝血酶-III（AT-III）的血漿中加入該提取物也可使TT明顯延長，但延長程度較小，說明這種作用有依賴AT-III和不依賴AT-III的兩個部分。家兔靜注地龍?zhí)崛∥铮‥E）可明顯延長TT其半衰期0.32h在體外EE亦可明顯延長TT和白陶土活化部分凝血活酶時間（KPTT）。廣地龍水浸液加堿水解后再用乙醇分級分離，所獲提取物亦可明顯延長KPTT和TT，其抗凝血酶活性不能被AT-III抗體及魚精蛋白中和，表明其活性不依賴于AT-III 該活性成分不屬多糖或蛋白質，可能是一種耐堿耐熱的小肽或含雙鍵化合，與水蛙素、肝素等抗凝物質不同。高血粘度綜合征和缺血性中風患者每口口服赤子愛勝蚓提

取液，連續(xù)14d為三療程，服1～2療程，患者的血細胞比、血沉、血漿粘度、血纖維蛋白原等均有降低。家兔靜注地龍?zhí)崛∫?，可使血小板聚集性顯著降低，全血粘度和血漿粘度降低，紅細胞剛性指數(shù)降低。

2.對心血管系統(tǒng)的作用

（1）抗心律失常作用給動物

靜注地龍注射液對氯仿一腎上腺素或烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常，氯化鋇或毒毛花著G誘發(fā)的家兔心律失常均有明顯的對抗作用；對心臟傳導亦有抑制作用。

（2）降血壓作用麻醉犬靜注廣地龍熱水浸劑或乙醇浸出

液0.1g/kg，30～45min出現(xiàn)血壓下降，可維持2一3h；正常大鼠三次灌胃大劑量（10g/kg）或腎型高血壓大鼠每日準胃小劑量（50mg/kg），連續(xù)2星期，均有明顯的降壓作用。腎型高血壓大鼠血壓下降出現(xiàn)于給藥后3～7d并于停藥后第2星期回升到用藥前水平。廣地龍的降壓機制可能是由于它直接作用于脊髓以上的中樞神經系統(tǒng)或通過某些內感受器反射地影響中樞神經系統(tǒng)，引起部分內臟血管的擴張而使血壓下降。大鼠靜往廣地龍煎劑0.25g/kg，立即引起血壓下降，其降壓過程與血小板活化因子（PAF）相似，如預先靜注PAF受體阻滯劑CV6209顯著抑制廣地龍的降壓作用，提示類PAF物質是廣地龍的重要降壓成分。對易卒中自發(fā)性高血壓大鼠（SHRSP）喂食含地龍飼料，可在不影響SHPSP體重的情況下降低SHRSP血壓，改善血管彈性即增加主動脈負荷濕重比（拉力g/主動脈濕重mg）

和斷裂時主動脈最大負荷（拉力g/主動脈濕重mg），降低心體重比（心肌mg/體重g ×10-3），增加腎體重比，且還具有利鈉、利尿和降低三酸甘油作用，提示地龍可能有一定的預防SHRSP卒中發(fā)生的作用。

3.對中樞神經系統(tǒng)的作用

①治療缺血性腦卒中（中風）：預先腹腔注射地龍注射液10g/kg，對蒙古沙土鼠一測預總動脈結扎造成的缺血性腦卒中具有一定的預防作用，可減輕缺血性腦卒中的癥狀，如立毛、轉圈行為和打滾發(fā)作等的發(fā)生率下降，并明顯降低動物的死亡率，使缺血性腦卒中動物腦組織中降低了的單胺類遞質5一羥色胺和多巴胺趨于恢復，而對去甲腎上腺素含量則無明顯影響。②抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用：小鼠腹腔注射地龍醋酸鉛處理的提取液，可明顯對抗戊四氮和咖啡因引起的驚厥，但不能對抗土的寧引起的驚厥，提示其抗驚厥作用部位是在脊髓以上的中樞神經部位。小鼠腹腔注射地龍乙醇浸出液20g/kg，對電驚厥也有對抗作用，ED為22.18g/kg。地龍醇浸液對小鼠、家兔有鎮(zhèn)靜作用。③解熱作用：蚯蚓水浸劑對大腸桿菌內毒素及溫熱刺激引起的發(fā)熱家兔均有良好的解熱作用，但較氨基比林的作用弱?？诜V地龍散 12g，對健康人體溫無降低作用，對感染性發(fā)熱患者降溫作用優(yōu)于阿司匹林（口服0.3g）對非感染性發(fā)熱亦有效，但作用出現(xiàn)較晚，一般于服約后0.5-3h顯效，2-5h體溫降至正常。

4．抗癌作用

小鼠每日灌服地龍?zhí)崛∥飈1mg/只，連續(xù)58d，對移植的肉瘤S180。有明顯的抑制作用，不僅瘤體明顯減少，且可延長小鼠的生存期。小鼠每日灌服地龍?zhí)崛∥?

1mg/只，連續(xù)6d，對移植性實體瘤H22。也有明顯抑制作用。班蚓提取物經透析后的透析外液對接種肉瘤S180或實體瘤EMT6。的小鼠均有抑制腫瘤生長的作用，該成分經100℃加熱20min，抑癌作用即消失。地龍可透析組分在體外對胃癌細胞MGC803的胸腺嘧啶脫氧核背（ H3－TdR）的滲入有明顯抑制作用，該組分經56℃加熱0.5h抑瘤作用仍然存在，表明該有效組分分子較小而且耐熱。應用凝膠過濾技術對地龍?zhí)崛∥镞M行分離獲 4個組分。組分I在體外對胃癌細胞 MGC803的3H－TdR滲入有非常顯著的抑制作用，該組分經56℃加熱0.5h抑瘤作用仍存在，但較未加熱組明顯減弱，提示該組分加熱后抑瘤作用部分保留，具有一定耐熱性。組分IV在體外對胃癌細胞MGC803的3H－TdR滲入也有非常顯著的抑制作用，但該組分經56℃加溫0.5h后抑瘤作用即消失，提示該組分不耐熱，組分II和組分III則均無抑瘤作用。地龍?zhí)崛∥镌隗w外對培養(yǎng)的喉癌細胞 Hep－2有濃度依賴性抑制作用。小鼠灌服地龍?zhí)崛∥锱c5一氟尿呼慣（5－FU）聯(lián)合應用對乳腺癌MA的治療有明顯協(xié)同作用，腫瘤生長比單用5－FU延遲3d，癌細胞變性壞死較

單用嚴重，小鼠存活時間也較單用延長陽門。地龍?zhí)崛∥锱c白介素2（IL－2）聯(lián)合應用對小鼠肉瘤S180。亦可抑制腫瘤生長，表現(xiàn)協(xié)同作用。移植肉瘤S180。的小鼠灌服地龍?zhí)崛∥铮c5－FU聯(lián)合應用時，對腫瘤的抑制有協(xié)同作用，如與輻射增效劑AK123聯(lián)合應用則產生更強的輻射增效作用，三者合用則抑瘤效果最好。在體外，地龍?zhí)崛∥锱cAK123合用對人喉癌細胞Hep-2也表現(xiàn)協(xié)同作用。地龍?zhí)崛∥锱c熱療聯(lián)合應用對小鼠實體瘤 EMT6的抑制也有明顯協(xié)同作用。

灌服地龍?zhí)崛∥飳φ＜昂闪觯⊿180）小鼠均有促進脾淋巴細胞轉化作用，對給予直線電子加速器照射和未照射小鼠脾淋巴細胞轉化也有促進作用；但體外實驗則對小鼠脾淋巴細胞和人血淋巴細胞轉化均有抑制作用。提示地龍?zhí)崛∥锟赡芡ㄟ^提高機體免疫能力而抑制腫瘤細胞生長的。小鼠腹腔注射地龍?zhí)崛∥?00mg/kg，連續(xù)6d，可使胸腺及脾臟有核細胞數(shù)明顯增加，脾細胞對刀豆球蛋白A（ConA）、脂多糖（LPS）的反應性均明顯高于對照組，脾臟自然殺傷細胞（NK）及抗體依賴細胞介導

細胞毒（ADCC）活性也顯著高于對照組。對荷瘤小鼠的免疫功能亦有相似作用，但脾臟NK及AfXIC活性則顯著低于對照組。荷瘤小鼠經深部X線治療機局部照射后，脾重、脾有核細胞數(shù)、NK細胞活性、ADCC活性及牌細胞IL－2活性均受到一定抑制，但如加用地龍?zhí)崛∫褐委?，則未見任何免疫抑制作用，甚至有所提高，提示對機體免疫功能都有一定的促進作用。小鼠每日灌服地龍?zhí)崛∥?，可使尾血中吞噬細胞化學發(fā)光增強，提示可增強吞噬功能；荷瘤（S180）小鼠NK細胞活性下降，如灌服地龍?zhí)崛∥?d，則NK活性基本恢復。腫瘤患者服用地龍?zhí)崛∥?個月，采用系列抗入淋巴細胞及其亞群單克隆抗體（McAb），用間接免疫熒光法檢測T3，T4，T8，T4/T8，Tb，Tac，B細胞亞群的值，服地龍?zhí)崛∥镎呖商岣逿3，T4及T4/T8及，提示其為一種免疫增強劑。接受放射治療的食管癌患者眼地龍?zhí)崛∥?50mg，每日2次，能控制患者白細胞下降，效果優(yōu)于免疫增強刑多抗甲素（polyactin A）。荷瘤（S180）小鼠每日灌服地龍?zhí)?

取物100mg/kg，連續(xù)7d，能使因荷瘤而增加熒光產物（直接反映體內脂質過氧化速率）含量降低，血中谷優(yōu)甘肽還原酶（GR）、過氧化氫酶（CAT）、谷優(yōu)甘肽過氧化物酶（GSH-Px）動和超氧化物

歧化酶（SOD）的活性則增加，提示地龍?zhí)崛∥镉星宄杂苫?、抗脂質過氧化的作用。但體外試驗卻證明，地龍?zhí)崛∥锱c激光、血葉淋衍生物對S180癌細胞具有協(xié)同殺傷作用，化學發(fā)光強度也明顯增高，如將自由基清除劑CAT和SOD加入培養(yǎng)基內，則使增強的發(fā)光強度明顯減小，提示地龍?zhí)崛∥锏膮f(xié)同作用至少部分是通過增加活性氧而實現(xiàn)的。

5．平喘作用

豚鼠腹腔注射地龍液（每1ml含鮮地龍約

0.75g/ml）2ml，對卵蛋白引起的過敏性哮喘潛伏期明顯延長，吸入組胺引起的哮喘潛伏期也明顯延長，但對吸入乙酸膽堿引起的哮喘則無影響。大鼠腹腔注射地龍液2ml，連續(xù)3d對卵蛋白引起的被動皮膚過敏反應有抑制作用。在體外，地龍液8×10-7g/ml濃度對豚鼠離體氣管由組胺引起的收縮有明顯抑制作用。從蚯蚓提出的含氮成分對大鼠、家兔肺灌注法有顯著擴張支氣管作用，并能對抗組胺和毛果美香堿引起的支氣管收縮。靜注于豚鼠，50%動物可耐受致死量組胺。認為地龍的某種組分可阻滯組胺受體，對抗組胺使氣管痙攣及增加毛細血管通透性的作用，此為平喘的主要機制。

6．對平滑肌的作用

從廣地龍?zhí)崛〕龅牡S色結晶，能使已孕和未孕大鼠或豚鼠離體子宮緊張度明顯升高，濃度增加可使之呈痙攣收縮狀態(tài)；靜注1mg/kg，可使家兔在位子宮緊張度升高，靜注 3～6mg/kg或灌服 10～20mgl/kg，可使慢性子宮瘺管家兔子宮收縮明顯增強。此外，該結晶0.5～ 1mg/kg靜注，對家免在位腸管亦有明顯興奮作用，對大鼠后肢血管灌流亦表現(xiàn)明顯興奮，但對在體豚鼠支氣管作用較弱。