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x動(dòng)脈粥樣硬化(AS)血栓形成是多種危險(xiǎn)因素相關(guān)性疾病。百余年的探索,充分揭示了膽固醇升高是AS的致病性危險(xiǎn)因素,沒有膽固醇的升高就沒有AS.半個(gè)多世紀(jì)以來,圍繞膽固醇的吸收與合成這兩大靶標(biāo),人們探究了一系列干預(yù)措施,直到最近二十余年來,以他汀為代表的抑制膽固醇合成的藥物取得了世人矚目的成效,在控制膽固醇吸收方面也獲得了新的進(jìn)展,同時(shí)也面臨不小的挑戰(zhàn)。
動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生
動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的形成不是單一因素所致,而是多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果。高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、糖尿病、性別、肥胖、低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等是AS的危險(xiǎn)因素,其中膽固醇升高、高血壓、吸煙是三大主要危險(xiǎn)因素。
一百多年來,圍繞AS的發(fā)生先后提出了多種學(xué)說,如脂質(zhì)學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說、血栓形成學(xué)說等。這足以說明AS的發(fā)生是多種因素和細(xì)胞成分之間相互作用的瀑布式發(fā)展過程,而脂質(zhì)[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]侵入并沉積于血管內(nèi)膜下,是AS發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。沒有膽固醇的升高就沒有AS.
近年來,采用動(dòng)脈超聲、血管內(nèi)超聲和冠脈造影等影像學(xué)手段,發(fā)現(xiàn)他汀類藥物強(qiáng)效降低膽固醇不僅能夠穩(wěn)定AS斑塊,而且還能延緩、阻止AS的進(jìn)展,甚至可以使AS病變產(chǎn)生不同程度的消退。這有力證實(shí)了AS的膽固醇學(xué)說,也點(diǎn)燃了人們征服AS的希望。
血脂干預(yù):降低膽固醇才是硬道理
膽固醇升高是冠心病的主要危險(xiǎn)因素,大規(guī)模臨床試驗(yàn)以及人群膽固醇控制策略都提示,隨著群體膽固醇水平的降低,冠心病發(fā)病率和死亡率顯著降低。
上個(gè)世紀(jì)60年代已開始進(jìn)行以AS為基礎(chǔ)的冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)。依據(jù)這些試驗(yàn)結(jié)果,學(xué)者們提出了降低膽固醇與冠心病預(yù)防效果的“1:2規(guī)律”,即血漿總膽固醇水平每降低10%,冠心病事件發(fā)生危險(xiǎn)可降低20%.二十世紀(jì)80年代后期,強(qiáng)效降低膽固醇藥物他汀的出現(xiàn)是心血管領(lǐng)域的重大進(jìn)展。隨之,90年代完成的具有里程碑意義的5項(xiàng)大規(guī)模冠心病防治臨床研究掀起了他汀降脂治療的革命,降脂治療走進(jìn)他汀時(shí)代。
新世紀(jì)伊始,新的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果陸續(xù)發(fā)表,他汀降脂繼續(xù)向廣度和深入推進(jìn),并奠定了ATPⅢ補(bǔ)充報(bào)告的基礎(chǔ)。
不管采取何種方式,如生活方式干預(yù)、藥物治療或外科手術(shù),只要使膽固醇降低,就能夠明確看到心血管事件的顯著減少和患者的巨大獲益。而其他血脂干預(yù)方法,如降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白,還沒有獲得減少冠心病事件的充分證據(jù),降低膽固醇是減少人群心血管病發(fā)病和死亡的硬道理。
降低膽固醇的策略
一、抑制膽固醇合成
體內(nèi)大部分膽固醇由機(jī)體自行合成,稱為內(nèi)源性膽固醇,3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶是體內(nèi)膽固醇合成的關(guān)鍵酶。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少,反饋性上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體表達(dá),加速循環(huán)血液中LDL和極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒的清除。標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀可以降低膽固醇30%~40%,最強(qiáng)效他汀和大劑量他汀可以降低膽固醇達(dá)50%~60%.
他汀類藥物是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥。已經(jīng)從單純的降低膽固醇藥物擴(kuò)展為抗AS藥物,他汀抗心腦血管疾病作用的薈萃分析顯示,他汀可使LDL-C平均降低 1.8 mmol/L,缺血性心臟病事件危險(xiǎn)降低約60%,卒中危險(xiǎn)降低17% .
二、減少膽固醇吸收
控制膽固醇從腸道吸收是另一條降低血清膽固醇水平的有效途徑。
1.控制飲食攝入
人體膽固醇源自體內(nèi)合成及從食物攝取。飲食中的膽固醇約2/3在腸黏膜細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶的催化重新酯化成膽固醇酯,進(jìn)一步形成乳糜微粒,經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)??刂骑嬍持心懝檀嫉奈栈驕p少飽和脂肪酸的攝入,可以達(dá)到降低血清膽固醇的目的。非藥物的生活方式干預(yù)簡(jiǎn)單易行、安全有效,是降脂治療的基礎(chǔ)。
2.阻斷腸肝循環(huán)
膽固醇在肝臟氧化生成膽酸,隨膽汁排入腸道。腸內(nèi)膽酸約95%被腸壁重吸收,經(jīng)門靜脈重回肝臟,經(jīng)肝細(xì)胞處理后,與新合成的膽酸一起再排入腸道,這個(gè)過程被稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。
樹脂類藥物在胃腸道不被吸收,與腸道內(nèi)膽酸可形成多價(jià)復(fù)合物排出體外,從而干擾膽汁酸的腸肝循環(huán),加速LDL-C代謝而降低血中膽固醇濃度。早期的樹脂類藥物因療效有限、副作用大等問題應(yīng)用受限。
外科手術(shù)即部分回腸旁路術(shù),通過減少腸道的吸收面積,阻斷膽酸腸肝循環(huán),增加其排泄,間接促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇向膽酸的轉(zhuǎn)變,繼而加速膽固醇清除,降低血漿膽固醇水平。外科手術(shù)是不得已的姑息治療辦法,隨著更有效藥物的問世,逐漸被取代。
3. 腸道膽固醇吸收抑制劑
依折麥布是新型腸道膽固醇吸收抑制劑,作用于小腸壁刷狀緣特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,抑制飲食和膽道來源的膽固醇吸收,阻止膽固醇進(jìn)入肝臟。這種作用將引起肝臟膽固醇儲(chǔ)存減少,促進(jìn)膽固醇受體合成,增加膽固醇從血液中清除。依折麥布不會(huì)影響脂溶性維生素的吸收。研究表明,依折麥布10 mg/d單藥治療可使LDL-C降低約18%~25%.依折麥布10 mg/d聯(lián)合他汀10 mg/d治療即可達(dá)到該他汀80 mg/d的療效,而安全性與他汀10 mg/d相當(dāng)。
植物固醇是天然的膽固醇吸收抑制劑,也可用于降膽固醇的輔助治療。
三、強(qiáng)化降脂
基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù),降脂目標(biāo)不斷下調(diào),美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組(NCEP ATP)Ⅲ補(bǔ)充報(bào)告指出,極高?;颊呖蛇x擇的LDL-C目標(biāo)值由<100 mg/dl調(diào)整為70 mg/dl以下。2007年我國(guó)《成人血脂異常防治指南》也提出,極高?;颊叩腖DL-C靶標(biāo)是<80 mg/dl.這就意味著需要強(qiáng)化降脂才有可能達(dá)標(biāo)。
我國(guó)研究數(shù)據(jù)顯示,越是高危和極高危人群,達(dá)標(biāo)率越低。提高高危人群的達(dá)標(biāo)率,需要通過強(qiáng)化生活方式干預(yù),增加他汀劑量,研發(fā)新一代藥物以及聯(lián)合應(yīng)用降脂藥物等途徑來實(shí)現(xiàn)。
四、雙重抑制、聯(lián)合降脂走向何方?
降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用是調(diào)脂治療的發(fā)展方向之一,在目前的幾種聯(lián)合方案中,理論上他汀+依折麥布是聯(lián)合降脂的較好組合,二者能雙重抑制膽固醇的合成和吸收,降低LDL-C的效果相當(dāng)于他汀單藥劑量3次翻倍的療效。而且依折麥布不通過肝臟細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系代謝,與他汀合用不會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。
然而,ENHANCE研究(依折麥布聯(lián)合辛伐他汀促進(jìn)高膽固醇血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化消退研究)和SEAS研究(辛伐他汀與依折麥布治療主動(dòng)脈狹窄研究)均為陰性結(jié)果。人們從多個(gè)角度對(duì)其進(jìn)行了分析、探討和思索。ENHANCE研究入選人群屬于心血管病低危人群,試驗(yàn)組替代終點(diǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)處于正常范圍,因此難以觀察出結(jié)果。并且cIMT反映的是動(dòng)脈硬化,不是AS.cIMT不是臨床終點(diǎn),其結(jié)論不能直接外推或等同于臨床終點(diǎn)。正如趙水平教授指出的,ENHANCE研究選擇的是失敗的指標(biāo)、失敗的人群和失敗的設(shè)計(jì),因此得出了“失敗”的結(jié)果。
在SEAS研究中,聯(lián)合治療組癌癥發(fā)生率增加,這也引起了人們的關(guān)注。但目前并沒有依折麥布單藥治療引起癌癥的證據(jù)。綜合分析其他兩項(xiàng)正在進(jìn)行的他汀聯(lián)合依折麥布的研究——心腎功能保護(hù)(SHARP)和急性冠脈綜合征(IMPROVE-IT)研究的資料,尚不足以提供依折麥布引起癌癥的可信證據(jù)。
上述研究結(jié)果并不能否定降低LDL-C的理論、膽固醇吸收抑制劑的價(jià)值以及聯(lián)合用藥的方案,其結(jié)果尚有待于以臨床轉(zhuǎn)歸為終點(diǎn)的大型研究(IMPROVE-IT和SHARP研究)來解答。正如近年來應(yīng)用膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑升高HDL-C的研究一樣,盡管CETP抑制劑(torcetrapib)升高HDL-C失敗,但是,HDL仍然是AS的保護(hù)性因素這一理念沒有動(dòng)搖,ENHANCE研究和SEAS研究的陰性結(jié)果也不可能動(dòng)搖控制膽固醇吸收和降低LDL-C的堅(jiān)實(shí)理論。
總之,通過控制膽固醇水平,防治AS,早期降脂、早期獲益,積極降脂、更多獲益,長(zhǎng)期治療、長(zhǎng)期獲益,達(dá)標(biāo)率低的高危和極高危人群需要進(jìn)行強(qiáng)化降脂。不斷研發(fā)的新降脂藥物給我們提供了更多的選擇。無論群體干預(yù)還是個(gè)體治療,簡(jiǎn)單、易行和有效的生活方式調(diào)整仍然是控制膽固醇吸收與合成的第一源頭,也是血脂干預(yù)和AS防治的最基礎(chǔ)和根本措施。AS的研究歷程和膽固醇認(rèn)識(shí)的百年歷史不是一帆風(fēng)順的,有曲折和反復(fù),正因如此,人類的認(rèn)識(shí)才會(huì)更加全面和深刻。h
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