“對雙胍類化合物降糖效果的研究，為今后發(fā)現(xiàn)更多其他口服降糖藥奠定了基礎”——1927年喬斯林（Joslin）對雙胍類藥物的預言如今變?yōu)楝F(xiàn)實，二甲雙胍已成為2型糖尿病的一線治療藥物，世界上絕大多數(shù)的糖尿病治療指南都將其列為首選用藥。二甲雙胍不僅被認為是降糖藥，而且具有潛在的心血管保護作用，預防和延緩2型糖尿病進展的作用也備受關注。在新藥的研發(fā)過程中，二甲雙胍也常被視為基線藥物，用于評價新藥的療效。

　　二甲雙胍的歷史

　　20世紀20年代，法國科學家發(fā)現(xiàn)了一種植物的活性成分——山羊豆素，這是一種胍類生物堿，之后多種胍類衍生物被相繼合成。雙胍類作為治療糖尿病的藥物在20世紀50年代后期推出，主要為苯乙雙胍和二甲雙胍。1957年二甲雙胍在法國正式上市，盡管此前胰島素已被應用30余年，磺脲類藥物也在稍早上市并被較為廣泛地使用，但由于雙胍類藥物良好的治療作用，其銷量不斷增長。

　　其后不久，與雙胍類藥物治療相關的乳酸酸中毒開始受到關注，1968年，美國大學糖尿病研究（UGDP）報告苯乙雙胍增加心血管疾病的病死率，雙胍類藥物的使用受挫。20世紀70年代，苯乙雙胍先后從美國和歐洲市場退出，雖然二甲雙胍很少導致乳酸酸中毒，并仍繼續(xù)被使用，但也受到嚴重影響，英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結束時，患者的二甲雙胍使用率均僅為10%。

　　美國直到1995年才批準二甲雙胍上市。1998年，UKPDS結果證實，二甲雙胍不僅是唯一可降低大血管并發(fā)癥的降糖藥，還能降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率及患者的病死率，由此拉開二甲雙胍走向一線藥物的序幕。

　　隨后，二甲雙胍相關研究不斷開展和深入。2002年，糖尿病預防計劃（DPP）證實，二甲雙胍能預防糖耐量受損向糖尿病的轉化。2005年，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南進一步明確，二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基礎。

　　從2006年至2009年的美國糖尿病學會和歐洲糖尿病研究學會（ADA/EASD）共識始終建議，新確診的2型糖尿病患者應當在進行生活方式干預的同時應用二甲雙胍，并且貫穿治療全程。至此，二甲雙胍完成了從化學成分到一線治療藥物的演變。

　　二甲雙胍的作用機制

　　二甲雙胍主要的降血糖機制是改善肝臟和肌肉的胰島素抵抗，對脂肪組織也有一定作用。在肝臟，二甲雙胍主要減少肝糖元輸出，還可抑制肝糖元異生和分解，從而降低空腹血糖、空腹胰島素水平。二甲雙胍還可促進肌細胞葡萄糖無氧酵解，增加肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取，抑制脂肪分解，降低游離脂肪酸水平，從而增強組織對胰島素的敏感性。

　　分子水平的研究提示，二甲雙胍可抑制線粒體呼吸鏈，增加胰島素受體酪氨酸激酶活性，激活單磷酸腺苷（AMP）蛋白激酶等，增加細胞膜流動性。

　　另有研究表明，二甲雙胍能增加胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1可促進2型糖尿病患者葡萄糖介導的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進肝糖原合成和降低肝糖輸出，改善β細胞功能，緩解高胰島素血癥。二甲雙胍還可抑制GLP-1降解酶——二肽基肽酶4（DPP-4）的活性，延長GLP-1的作用時間。

　　二甲雙胍的抗高血糖效果

　　多項研究均證實了二甲雙胍在2型糖尿病患者中的降糖效果，并且其作用貫穿于治療全程。系統(tǒng)綜述和隨機對照研究表明，與安慰劑相比，二甲雙胍可降低HbA1c1%-2%.1995年的美國注冊臨床研究顯示，二甲雙胍控制高血糖存在劑量效應，與其他藥物的聯(lián)合治療研究也顯示，與任一其他降糖藥聯(lián)合應用，均可增加降糖療效，這為其成為2型糖尿病的首要治療藥物奠定了堅實的基礎。

　　二甲雙胍對并發(fā)癥的影響

　　有充分的證據(jù)表明，二甲雙胍可降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥，這也正是其有效降糖作用外最大的優(yōu)勢所在。

　　里程碑研究UKPDS首次展現(xiàn)了二甲雙胍的心血管保護作用。該項研究對于1704例超重或肥胖患者，除按照飲食治療組、磺脲類藥物或胰島素強化治療組進行隨機治療外，還有342例患者被隨機分配使用二甲雙胍治療。結果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類藥物及胰島素治療的降糖效力相當，但接受二甲雙胍強化治療的患者糖尿病相關死亡率降低了42%（P=0.017），全因死亡率風險降低35%（P=0.011），任何糖尿病相關終點事件危險降低32%（P=0.0023），心肌梗死風險更降低了39%（P=0.01），由此證實了二甲雙胍具有血糖控制之外的心血管保護作用。而磺脲類和胰島素強化治療與單純飲食治療組比則無顯著差異。

　　UKPDS的10年隨訪研究又證實，二甲雙胍治療顯示出的心血管保護作用具有后續(xù)效應。在二甲雙胍組，任何與糖尿病相關的終點事件減少21%（P=0.01），心肌梗死發(fā)生率降低33%（P=0.005），全因死亡率降低27%（P=0.002）。

　　曲尼司特預防再狹窄及其轉歸（PRESTO）試驗是一項在11484例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者中進行的研究。對該試驗的回顧性研究分析了2772例糖尿病患者，根據(jù)患者接受的糖尿病治療方案進行分層，最終包括了二甲雙胍治療者887例、非增敏劑類治療者1110例和未進行藥物治療者663例，隨訪9個月時的終點結果顯示，二甲雙胍能顯著減少所有臨床事件（校正后風險降低28%，P=0.005）、心肌梗死（校正后風險降低69%，P=0.002）以及全因死亡率（校正風險后降低61%，P=0.007）。多變量校正對各種觀察指標的OR值幾乎沒有影響，提示二甲雙胍對于該研究的臨床終點事件有獨立影響。

　　此外，HOME研究表明，二甲雙胍聯(lián)合強化胰島素治療可在不增加低血糖發(fā)生和體重的前提下全面控制血糖，同時改善血脂譜和內皮功能。2007年的數(shù)據(jù)顯示二甲雙胍聯(lián)合胰島素可使大血管并發(fā)癥風險進一步降低39%，表明對于已進入胰島素治療階段的長病程2型糖尿病患者，二甲雙胍仍為有重要價值的基礎用藥醫(yī)`學教育網(wǎng)搜集整理。

　　2008年的一項薈萃分析共納入40項隨機對照研究，分析顯示，二甲雙胍與其他口服降糖藥和安慰劑相比可降低26%的心血管死亡風險，再次證實了二甲雙胍的心血管保護作用。

　　乳酸酸中毒和二甲雙胍

　　二甲雙胍引起乳酸酸中毒發(fā)生率很低。一項系統(tǒng)綜述報告，二甲雙胍相關乳酸酸中毒的估計發(fā)生率為3/10萬人年，作者指出，二甲雙胍相關的乳酸酸中毒死亡率與磺脲類相關的低血糖死亡率相當。多數(shù)但不是全部二甲雙胍相關的乳酸酸中毒發(fā)生于有危險因素的患者（腎功能受損、肝功能受損、嚴重心血管疾病或嚴重的全身性疾?。?/p>

　　另一項薈萃分析包括了194項前瞻性研究，二甲雙胍治療在觀察期間沒有發(fā)生一例致死或非致死性乳酸酸中毒事件。而且，令人驚異的是，其中44%患者有腎功能不全，96%存在一種或其他二甲雙胍使用禁忌證，但是患者并沒有出現(xiàn)代謝性酸中毒。

　　1995年，一項二甲雙胍對乳酸代謝影響的研究表明，與苯乙雙胍不同，二甲雙胍不抑制乳酸在體內降解為二氧化碳進而排出體外的過程，故極少引起乳酸酸中毒。

　　二甲雙胍在指南中的地位

　　糖尿病治療指南是以大量循證醫(yī)學證據(jù)為基礎制定的可指導臨床實踐的基礎治療方案。二甲雙胍在臨床已應用了50年，1998年的UKPDS發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療超重及肥胖患者可有效降糖，且具有心血管保護作用，多個國家的指南自此開始確認二甲雙胍為2型糖尿病治療的一線用藥核心地位醫(yī)`學教育網(wǎng)搜集整理。

　　1999年，IDF全球指南推薦其為超重及肥胖患者的首選用藥。2002年，英國國家臨床技術研究所（NICE）的臨床指南推薦，除超重肥胖患者外，正常體重患者也可選擇二甲雙胍作為一線用藥。2005年，IDF全球2型糖尿病指南推薦，除非有腎損傷證據(jù)或風險，否則2型糖尿病患者應開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中都應包括二甲雙胍。同年IDF西太平洋區(qū)2型糖尿病指南也推薦二甲雙胍在正常體重患者中是首選藥物之一。2008年，ADA/EASD最新2型糖尿病治療專家共識推薦，2型糖尿病一經(jīng)診斷，就應采用生活方式干預加二甲雙胍治療，并且在糖尿病治療路徑中，二甲雙胍貫穿治療始終。

　　參照其他指南，2007年，我國正式頒布了最新《中國2型糖尿病防治指南》，強調二甲雙胍與生活方式干預同時進行，二甲雙胍是超重及肥胖的2型糖尿病患者的唯一一線藥物，正常體重患者的一線藥物之一。