藥物化學(xué)工作者都在干什么?
藥物化學(xué)工作的范圍很廣,涉及學(xué)科很多,但主要是集中在有機(jī)化學(xué)上。我在其博文留言“這句話是想表達(dá)所做的是有機(jī)化學(xué)早期做的那樣還是說所做的是建立在有機(jī)化學(xué)(包括現(xiàn)代有機(jī)化學(xué))的基礎(chǔ)上?”其實(shí)方唯碩老師在其博文介紹了很多這方面內(nèi)容,我這里小結(jié)下,不太全面但是想讓大家對藥物化學(xué)有個基本了解。
藥物化學(xué)由于是有機(jī)化學(xué)和生物學(xué)的交叉學(xué)科,所以很多人也研究有機(jī)化學(xué)如新合成方法、新合成策略,也研究化學(xué)生物學(xué)范疇的內(nèi)容,如研究作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)所涉及的有機(jī)化學(xué)手段。
由于藥物化學(xué)所研究的原材料來自三大方面,天然產(chǎn)物,小分子全合成和生物合成,所以具體手段也都不同。天然產(chǎn)物主要是分離純化,以修飾居多,也有很多去全合成的,可用于鑒定結(jié)構(gòu)特別是立體結(jié)構(gòu),然后嘗試改變合成模塊進(jìn)而合成新類似物的;小分子全合成對于不是很復(fù)雜的大分子特別合適,成本低,然后可變性高,生物合成是新興領(lǐng)域,利用生物學(xué)的成就改變生物合成的調(diào)控基因從而合成出純有機(jī)化學(xué)合成不易合成的類似物。
近年來生物大分子的結(jié)構(gòu)使得藥物化學(xué)工作者可以基于生物大分子進(jìn)行藥物設(shè)計,這其中就有如施一公顏寧他們的工作成果作為藥物化學(xué)的設(shè)計基礎(chǔ),這就發(fā)展出來了許多計算機(jī)藥物輔助設(shè)計,有建立化合物庫全新設(shè)計分子的,也有做類似物改造的。也建立了不少理論如誘導(dǎo)契合,即藥物和生物分子在彼此作用時候會改變原先的構(gòu)象,即時原先是能量最低構(gòu)象。在此之前,人們?nèi)魶]有生物大分子結(jié)構(gòu)被解析出來就多以基于配體設(shè)計,說白了就是其它有效化合物的類似物。這在上世紀(jì)六七十年代是黃金期,發(fā)展了很多理論如生物電子等排體,也利用了很多物理有機(jī)化學(xué)的成果,建立了定量構(gòu)效分析,如疏水性親水性P,pi啥的,如吸電子推電子西格瑪啥的,立體性等等,與生物活性數(shù)據(jù)建立方程,指導(dǎo)修飾。
藥物化學(xué)工作者有的還研究藥物的傳輸手段醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理,使得藥物易于被吸收,選擇性作用靶點(diǎn)等。另外,現(xiàn)在靶點(diǎn)越發(fā)越細(xì),選擇性作用亞型可以避免副作用,如近年比較熱的選擇性作用COX-2.這就需要藥物的選擇性高。
藥物化學(xué)工作者往往最關(guān)注有效性,這是學(xué)科特點(diǎn)造成的,但藥物的成功還不能離開安全性,藥物的長期服用毒性和急性毒性,生殖毒性等等,也離開不了藥物的制劑,好的藥物要有好的ADME(吸收轉(zhuǎn)運(yùn)代謝排泄),早些改造分子使之具備類藥性,將提高成藥性,而不是簡單的推給藥物開發(fā)者,這一點(diǎn)已經(jīng)使得藥物化學(xué)工作者警醒。藥物的合成成本、研發(fā)成本也是成功與否的因素之一。
藥物化學(xué)工作者特別歡迎合作者,這是學(xué)科做決定的。一個藥物經(jīng)過通風(fēng)櫥到醫(yī)院經(jīng)歷了無數(shù)風(fēng)險,是一個不斷被淘汰的過程。在這個領(lǐng)域其實(shí)早失敗比晚失敗好,最終上市后還會面臨撤市的風(fēng)險(如大樣本后什么問題都會發(fā)生)。
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