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血友病主要分類:
血友病(hemophilia)除甲、乙、丙三型外,加上后來又發(fā)現(xiàn)的一種vWF因子(vonwillibrand factor)缺乏的血管性假血友病,構(gòu)成血友病的四種類型。1986-1989年全國24省、市,37個地區(qū)作血友病患病率的調(diào)查,調(diào)查人數(shù)16866 654人,總患病率2.73/10萬(男性5.21/10萬,女性0.06/10萬),與歐美相比較低,四型的構(gòu)成比是:甲型79.8%,乙型14.1%,丙型2.8%,血管性假血友病3.3%。
甲型血友病
甲型血友?。╤emophilia A)又名抗血友病球蛋白(antihemophilic globulin,AHG)缺乏癥或第Ⅷ因子缺乏癥。主要表現(xiàn)為出血傾向,其出血特點為:①緩慢持續(xù)滲血;②多發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后;③出血部位廣泛,常反復(fù)發(fā)生,可形成血腫,并節(jié)變形,死因多為顱內(nèi)出血。
現(xiàn)知,Ⅷ因子由三種成分組成:①FⅧ:C(AHG);②FⅧ:Ag(Ⅷ因子相關(guān)抗原);③vWF因子。甲型血友病為AHG遺傳性缺乏所致。
本病為X連鎖隱性遺傳,基因定位于Xq28,基因跨度超過186kb,由26個外顯子(占9kb)及25個內(nèi)含子(占177kb)組成,編碼2351個氨基酸,已發(fā)現(xiàn)缺失型(包括錯義、無義及移碼突變等)共46種以上。雜合子的鑒定對開展遺傳咨詢很重要。過去多通過測定血漿AHG水平或用ⅧR:Ag/AHG比值來檢出雜合子,現(xiàn)已能采取分子遺傳學(xué)手段,特別是已成功地應(yīng)用DNA印跡雜交、PCR技術(shù)等于產(chǎn)前診斷,這對防止重型患兒出生,十分有效。
治療可使用各種AHG制劑,但需長期使用,正在研究的基因治療將會是本病的根治方法。
乙型血友病
乙型血友?。╤emophilia B)又名血漿凝血活酶成分(PTC)缺乏癥或第Ⅸ因子缺乏癥。此型臨床表現(xiàn)酷似甲型,但發(fā)病率較低,遺傳方式亦為Ⅹ連鎖隱性遺傳,由于雜合子Ⅸ因子活性僅為正常1/3,某些雜合子可出現(xiàn)癥狀,故女性病人較甲型多見。
人類第Ⅸ因子基因已定位Xq27.1,基因總長度為34kb左右,由8個外顯子組成。已鑒定出的突變有100種之多(部分缺失及全缺失者30種,其余為各種類型點突變)。我國王寧波等報告了重慶發(fā)現(xiàn)的5種點突變(外顯子2和5)。上海曾溢滔等發(fā)現(xiàn)1例-3內(nèi)含子5kb片段缺失。在這些突變中發(fā)現(xiàn)幾例啟動子突變,臨床表現(xiàn)為兒童期有嚴(yán)重出血傾向,但到青春期后自發(fā)出血減輕。后證明,雄性類固醇可誘導(dǎo)啟動子產(chǎn)生Ⅸ因子,這也表明臨床癥狀輕重與突變性質(zhì)可以有一定關(guān)系。
本型亦多采用輸血漿或濃縮血漿制劑治療,將第Ⅸ因子活性提高到25%以上即有療效。產(chǎn)前診斷是防止本病患兒出生的有效方法。近年,我國薜京倫等在Ⅸ因子缺乏癥的基因治療方面取得了進展,有望在臨床取得長期穩(wěn)定療效。
丙型血友病
丙型血友病(hemophilia C)又名血漿凝血活酶前質(zhì)(PTA)缺乏癥(plasma thromboplastic antecedent deficiency)或第Ⅸ因子缺乏癥。此型癥狀較甲、乙型輕。本病種族傾向明顯,多見于土耳其南部猶太人后裔。遺傳方式屬染色體隱性遺傳。現(xiàn)知,基因定位于15q11,基因長度為23kb,由15個外顯子組成,編碼625個氨基酸,但僅第11-15外顯子編碼羧基端具有凝血功能為Ⅺ因子主要成分。已發(fā)現(xiàn)3種點突變。本病純合子的Ⅺ因子活性在20%以下,雜合子為30%-65%。多數(shù)嚴(yán)重缺乏者用小劑量正?;驖饪s血漿治療即顯效。
管性假血友病
血管性假血友?。╲on Willebrand disease)是一種較多見的與第Ⅷ因子有關(guān)的遺傳性凝血障礙。與本病有關(guān)的von Willebrand因子(v WF)是一大分子量的糖蛋白。基因定位于12pter-p12,vWF基因長度為180kb,有52個外顯子,mRNA總長度為9kb左右編碼2813個氨基酸。vWF蛋白由血管內(nèi)皮細胞及巨噬細胞分泌,它在血中不僅作為Ⅷ因子載體,而且可增強Ⅷ穩(wěn)定性,故vWF因子缺乏往往伴有Ⅷ因子活性降低。此外,血小板α顆粒中含vWF,故也參與血小板聚集,在凝血中發(fā)揮作用。本病患者有明顯的出血傾向。血中AGH活性降低,但不如甲型血友病嚴(yán)重,從基因水平已發(fā)現(xiàn)20多種突變型。
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