【摘要】  本文介紹了當前新藥臨床試驗，院內制劑、上市后藥物臨床試驗及其他類型臨床試驗的管理情況，世界衛(wèi)生組織臨床試驗注冊平臺的結構和運作機制以及全球臨床試驗注冊制度的建立概況，中國臨床試驗注冊中心和中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網及其運作機制；提出以循證醫(yī)學基本思想作為臨床試驗研究者的思想和行為準則是臨床試驗真實性的內部保障系統(tǒng)。

　　【關鍵詞】  臨床試驗

　　2007年1月1日，中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網的52家成員期刊開始實施優(yōu)先發(fā)表已注冊臨床試驗進而逐步過渡到只發(fā)表注冊臨床試驗。這標志著我國對臨床試驗質量已從關注、 批判性關注進入實質性規(guī)范化管理階段。我國臨床試驗注冊制度是按照世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺（WHOInternational Clinical Trial Registration Platform，WHO ICTRP）的標準與全球同步建立和實施。

　　1 臨床試驗注冊的類別

　　1.1 新藥臨床試驗注冊與管理新藥臨床試驗統(tǒng)歸各國政府藥品管理部門管理，我國由國家食品藥品管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）注冊和管理，注冊目的是批準新藥上市，屬于法定強制性注冊。我國SFDA將新藥分為中藥和天然藥物、化學藥品以及生物制品三大類，各大類根據創(chuàng)新程度和形式不同又分為11～15個亞類，各大類中的亞類大致可分為創(chuàng)新藥、在創(chuàng)新藥基礎上增加新結構的藥物、結構不變僅改變給藥途徑如將口服劑改為注射劑的藥物、結構和給藥途徑均不變僅改變劑型如將顆粒劑改為片劑、增加新的適應癥等。所有類型新藥均需進行相應各期包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗和部分有限樣本的Ⅳ期臨床試驗，研究目的是評價新藥的有效性和安全性。新藥生產廠家必須先在SFDA注冊、申請臨床試驗批文，SFDA審查并注冊后簽發(fā)同意進行臨床試驗的批文，廠家持此批文選擇經SFDA認證的國家藥物臨床試驗基地，按《藥物臨床研究質量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）要求實施，由臨床試驗基地設計和組織各期臨床試驗的實施、資料分析、試驗報告撰寫；在設計完成后，臨床試驗基地必須通過各單位倫理委員會的批準才能在相應單位實施。Ⅲ期臨床試驗完成后，廠家將所有資料包括實驗報告提交SFDA，通過審查后才能獲得生產和上市許可證。臨床注冊的類別及具體管理程序見表1、圖1.

　　表1 臨床試驗類別和注冊管理分類（略）

　　圖1 新藥從研發(fā)到上市以及醫(yī)院內制劑的管理程序示意圖（略）

　　GLP： Good Laboratory Practice， 《藥品非臨床研究質量管理規(guī)范》； GCP： Good Clinical Practice， 《藥物臨床研究質量管理規(guī)范》； GMP： GoodManufacture Practice for Drugs， 《藥品生產質量管理規(guī)范》。

　　藥物生產廠家關注的是拿到批文和許可證，而不一定是在醫(yī)學期刊上發(fā)表論文。加之新藥研發(fā)涉及商業(yè)秘密，即使是陽性結果的臨床試驗的敏感信息，如藥物成分和測量指標等，廠家一般不愿公開，陰性結果的臨床試驗信息就更是難覓其蹤。因此，雖然我國每年審批的各類新藥總和數以萬計，但醫(yī)學期刊上發(fā)表的臨床試驗論文中，各類新藥臨床試驗只占很小比例。我們調查了從1994年到2005年發(fā)表的3 500 個標稱“隨機對照試驗”的報告，新藥臨床試驗不到60個，僅占1.4%.如果連同非對照和非隨機對照的所有臨床試驗論文計算在內，新藥臨床試驗論文所占的比例則更小。新藥研發(fā)能力名列世界前列的美國每年經FDA審批的新藥僅100余種，在臨床試驗中的比例也很小。以中藥為主的醫(yī)院內制劑論文在標稱“隨機對照試驗”的論文中約占3%，院內制劑近年已逐步納入各級FDA管理 ［1］ .

　　1.2 上市后藥物和其他類型臨床試驗的注冊與管理上市后藥物臨床試驗指新藥上市后到撤市前全過程的臨床試驗，包括上市后藥物臨床試驗、臨床醫(yī)師自擬課題臨床試驗和各種基金支持（包括各級政府和各單位立項）課題的臨床試驗等。目前大多由臨床醫(yī)師自擬，為其學術目的而進行，少數為藥物生產廠家組織實施的Ⅳ期臨床試驗或商業(yè)性臨床試驗。新藥研發(fā)階段的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗由于研究規(guī)模和時間有限，存在安全性問題，有效性或適用性不一定能反映出來，如“反應?！痹斐伞昂１被尉褪窃谒幬锷鲜泻髷的瓴疟话l(fā)現，而上市后藥物臨床試驗是在真實臨床條件下對廣大患者使用的藥物的有效性、安全性以及臨床和藥物經濟學等進行研究，具有極為重要的價值。各種基金支持的臨床試驗都是研究者申請，基金會或政府審批立項的課題，如艾滋病防治、地方病防治和結核病防治等，目的是為某些重大疾病和疑難疾病的臨床防治提供決策研究證據。我國對中醫(yī)實行特殊扶持政策，如中醫(yī)師自擬方不需通過新藥申報，可直接進行臨床試驗，此類試驗在臨床研究論文中也占很大比例。上市后藥物臨床試驗主要關注科學問題和社會問題，占醫(yī)學期刊發(fā)表臨床試驗論文的98%以上，可見，研究人員非常重視論文發(fā)表。我國每年發(fā)表的這類臨床試驗論文數以萬計，全球達數十萬，成為系統(tǒng)評價證據的主要來源。這類臨床試驗在全球范圍內都沒有納入法定注冊管理。

　　2 WHO國際臨床試驗注冊平臺的結構特點和功能

　　臨床流行病學、循證醫(yī)學和Cochrane協(xié)作網批判性地審視公開發(fā)表的臨床試驗報告時，發(fā)現其研究設計的嚴謹性和實施的嚴格性取決于研究人員和期刊編輯人員的學識和職業(yè)素養(yǎng)。按照目前公認的質量標準，絕大多數都存在報告質量問題。如我們所調查的1999年～2005年國內發(fā)表的3 500個標稱“隨機對照試驗”的報告均未詳細描述如何實施隨機分配。通過電話采訪作者，確認其中僅7%左右采用了正確的隨機分配方法，絕大多數作者錯誤地理解隨機和隨機分組。我們用臨床試驗報告的統(tǒng)一標準（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）評價這僅有的7%真正隨機對照試驗時，發(fā)現只有個別的文章滿足CONSORT標準的80%，絕大多數只滿足其標準的30%～60%，許多重要的設計和實施信息均無從了解。報告質量問題會導致難以準確評估方法學質量和實施質量，最終導致難以準確評價試驗結果的真實性。不準確的臨床試驗信息增加了誤導醫(yī)療衛(wèi)生決策的可能性，錯誤的臨床試驗結果會極大地影響醫(yī)療衛(wèi)生服務的質量，對為醫(yī)學事業(yè)做出重要貢獻的受試者極不尊重和不公平，也對廣大人民群眾的健康極不負責。21世紀初，活躍在Cochrane協(xié)作網內的一些著名學者提出臨床試驗透明化的主張 ［2］ ，指出應將藥物開發(fā)者、臨床試驗設計方案、臨床試驗實施者和試驗結果等信息公之于眾。置于公眾監(jiān)督之下可使任何人都能夠很容易核實感興趣藥物的試驗情況，不讓假研究和假資料有可乘之機。一批以臨床試驗透明化為目的的大學或研究機構在現有人才和研究條件下已成立臨床試驗注冊中心，如中國臨床試驗注冊中心、澳大利亞-新西蘭臨床試驗注冊中心、英國國際臨床試驗注冊中心以及日本國家臨床試驗注冊中心等。國際期刊編輯委員會首先采取措施配合臨床試驗注冊制度的建立和推廣，2004年發(fā)布了在其成員期刊上只發(fā)表已注冊臨床試驗的宣言 ［3］ .在2004年全球衛(wèi)生研究論壇高層會議上，各國衛(wèi)生部首腦一致同意由WHO領導全世界的臨床試驗注冊并發(fā)表了《墨西哥宣言》。隨后，WHOICTRP 項目正式啟動籌建。

　　WHO ICTRP及其全球網絡將由WHO ICTRP和若干一級注冊中心（primary register）組成。WHO ICTRP的主要功能是制定全球臨床試驗注冊的統(tǒng)一標準，培訓一級注冊中心工作人員，認證所有一級中心的國際統(tǒng)一接口，頒布唯一的國際臨床試驗注冊號等。一級注冊中心是從各國現有的480多個注冊中心篩選和認證產生，要求必須是國家級的注冊中心并能審理和管理國際申請。一級注冊中心將直接與WHO ICTRP接口，負責受理注冊申請，審理并管理二級注冊中心送審的注冊申請。由于是受理審核臨床試驗注冊申請并進行管理的主要機構，故一級注冊中心的數量很少，條件要求也非常高。目前，WHO ICTRP正從全球注冊中心中選擇合作者，認證一級注冊中心。WHO ICTRP及其全球網絡結構見圖2.

　　圖2 WHO ICTRP與全球臨床試驗注冊中心關系示意圖（略）

　　WHO ICTRP及其全球臨床試驗注冊中心協(xié)作網要求在全球任何地方都能從WHO ICTRP及協(xié)作網成員單位網站免費查詢已注冊的所有臨床試驗。試驗信息將分兩步公開，第一步公開試驗設計的方案信息，包括臨床試驗題目、經費來源、實施者信息、試驗藥物和對照藥物名稱等20個項目，第二步在試驗完成若干時間后公開試驗結果。

　　3 中國臨床試驗注冊中心和中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網

　　衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學中心和中國Cochrane中心（Chinese Cochrane Centre）是全球最早參與臨床試驗注冊活動和建立臨床試驗注冊中心的單位之一，也是最早簽署渥太華宣言的單位之一。中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical TrialRegister， ChiCTR）于2004年開始籌建，2005年開始受理注冊申請。2006年12月1日，WHO ICTRP在日本神戶WHO中心召開了由來自9個國家的9個 臨床試驗注冊中心、WHO ICTRP秘書組以及科學指導委員會參加的工作會議，ChiCTR是參會的9個中心之一，并成為WHO ICTRP合作者。中國的臨床試驗注冊必須擔負起提高我國臨床試驗的設計質量和實施質量的重任，絕非簡單登記和網上發(fā)布。ChiCTR所在的四川大學華西醫(yī)院是我國臨床科研方法學和循證醫(yī)學的發(fā)源地和主要培訓基地，ChiCTR依托衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學中心、中國Cochrane中心和國際臨床流行病學網華西資源與培訓中心（INCLEN CERTC）的人才、研究和方法學支撐平臺。為了保證臨床試驗的注冊率和提高報告質量，我們還聯合48家核心期刊（現增至52家）于2006年4月發(fā)起成立了中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網，并于6月發(fā)表了“創(chuàng)建中國臨床試驗注冊與發(fā)表機制的宣言”（成都宣言） ［4］ ，標志著我國臨床試驗注冊和公告制度的正式實施。中國臨床試驗注冊與發(fā)表機制是我國獨創(chuàng)的一種多功能高效機制，由醫(yī)學期刊、ChiCTR、中國循證醫(yī)學中心/Chinese Cochrane Centre/INCLENCERTC組成的技術支撐平臺三部分組成，從臨床試驗的入口和出口對臨床試驗質量嚴格把關。ChiCTR 負責臨床試驗注冊，同時指導完善這些臨床試驗的設計，提供中央隨機和隱蔽分組服務，指導試驗報告和論文寫作。醫(yī)學期刊作為臨床試驗的出口，負責監(jiān)督臨床試驗的注冊，與ChiCTR共同指導試驗報告、論文的寫作及發(fā)表 ［4，5］ .中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網的運行機制見圖3.

　　圖3 中國臨床試驗注冊與發(fā)表機制示意圖（略）

　　4 以高度的社會責任感保證臨床試驗質量

　　臨床試驗注冊是一種透明化機制，它與臨床科研方法學共同構成保證臨床試驗真實性的外部保障系統(tǒng)。臨床試驗方法學家、WHO ICTRP和全球臨床試驗注冊中心是從方法學和制度上盡量完善這種外部保障系統(tǒng)，使臨床試驗的實施有章可循，盡可能減少一切人為或非人為的偏倚對臨床試驗真實性的影響。除了完善的外部保障系統(tǒng)外，臨床試驗真實性還決定于一個最重要的因素，即臨床試驗的實施者。相對于外部保障系統(tǒng)，臨床試驗實施者對臨床試驗真實性的影響往往是決定性的。因此，我們倡導以循證醫(yī)學的基本原理—— —社會責任、人道主義和專業(yè)技能 ［6］ 作為臨床試驗研究者的思想和行為準則，使其成為臨床試驗真實性的內部保障系統(tǒng)。臨床試驗研究人員應該具有以下幾個基本認識。（1）醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)關系到全人類的福祉，臨床試驗質量更是關系到醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)能否給人類提供高質量服務的關鍵環(huán)節(jié)之一。（2）每一個臨床試驗都是人類對自身發(fā)展的探索，事關人民的安危和健康，絕不是簡單的個人行為。（3）醫(yī)療衛(wèi)生服務包括醫(yī)療衛(wèi)生一線人員的關懷和技術服務，而技術服務的基礎除醫(yī)務人員的技能外，最重要的就是用于醫(yī)療服務的物質基礎，包括藥物和器材。必須正確處理藥物器材研發(fā)的目的與經濟利益的關系。毫無疑問，為人類健康服務應是藥物器材研發(fā)的首要目的，當研發(fā)者為人類健康做出了貢獻，從社會得到經濟回報就是合理和正當的。（4）任何類型的臨床試驗都有相應的價值，即使回顧性的總結也是臨床醫(yī)師寶貴經驗的總結，是對人類知識庫的貢獻。盡管應鼓勵隨機對照試驗等臨床研究，但不可忽視臨床醫(yī)師的實踐經驗總結和個體患者資料的臨床治療報道。只要根據研究的問題選擇合適的臨床研究設計，實事求是地總結和準確地描述臨床研究和經驗，必定會使這些研究結果和經驗發(fā)揮其真正的價值。

　　【參考文獻】

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　　3 De Angelis C， Drazen JM， Frizelle FA，et al.Clinicaltrial registration： a statement from the InternationalCommittee of Medical Journal Editors. Stroke. 2005； 36（4）： 924-925.

　　4 Li YP， Wu TX， Li J，et al.Joint statement for Chineseclinical trial registration and publishing system. Zhong-guo Xun Zheng Yi Xue Za Zhi. 2006； 6（6）： 393-394.Chinese with abstract in English.李幼平， 吳泰相， 李靜， 等。 創(chuàng)建中國臨床試驗注冊和發(fā)表機制的聯合宣言。 中國循證醫(yī)學雜志。 2006； 6（6）：393-394.

　　5 Wu TX， Li YP， Li J，et al.Chinese clinical trial regis-tration and publishing system， and explanation. Zhong-guo Xun Zheng Yi Xue Za Zhi. 2006； 6（6）： 395-396.Chinese with abstract in English.吳泰相， 李幼平， 李靜， 等。 中國臨床試驗注冊和發(fā)表機制及實施說明。 中國循證醫(yī)學雜志。 2006； 6（6）：395-396.

　　6 Guyatt G， Rennie D. Users‘ guides to the medical litera-ture： essentials of evidence-based clinical practice. Chi-cago： AMA Press. 2002.