奧沙利鉑
樂沙定(進口);奧正南、齊沙、艾恒、艾克博康、草鉑、多令、辰雅、佳樂同泰(國產(chǎn))。
Oxaliplatin for Injection
本品為白色或類白色凍干疏松塊狀物或粉末. 分子式:C8H14N2O4Pt,分子量:397.29 CAS:61825-94-3
奧沙利鉑在多種腫瘤模型系統(tǒng),包括在人結(jié)直腸癌模型中,都表現(xiàn)出廣譜的體外細胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性作用。體內(nèi)、體外試驗也證實在順鉑耐藥的腫瘤模型中,它仍然有效。
在體內(nèi)和體外研究中,均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用的協(xié)同細胞毒作用。關(guān)于奧沙利鉑的作用機制,雖然尚未完全清楚,但已有研究表明,奧沙利鉑通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA,形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián),從而抑制DNA 的合成,產(chǎn)生細胞毒作用和抗腫瘤活性。
以130mg/m2的劑量連續(xù)滴注2小時,其血漿總鉑達峰值5.1±0.8mg/ml/h,模擬的曲線下面積為189±45mg/ml/h。當輸液結(jié)束時,50%的鉑與紅細胞結(jié)合,而另外50%存在于血漿中。25%的血漿鉑呈游離態(tài),另外75%血漿鉑與蛋白質(zhì)結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合鉑逐步升高,于給藥第五天后穩(wěn)定于95%的水平。藥物的清除分為兩個時相,其清除相半衰期約為40小時。多達50%的藥物在給藥48小時之內(nèi)由尿排出(55%的藥物在6天之后清除)。由糞便排出的藥量有限(給藥11天后僅有5%經(jīng)糞便排出)。在腎功能衰竭的病人中,僅有可過濾性鉑的清除減少,而并不伴有毒性的增加,因此并不需要調(diào)整用藥劑量。與紅細胞結(jié)合的鉑清除很慢。在給藥后的第22天,紅細胞結(jié)合鉑的水平為血漿峰值的56%,而此時大多數(shù)的總血漿鉑已被清除。在以后的用藥周期中,總的或不被離心的血漿鉑水平并無顯著升高;而紅細胞結(jié)合鉑出現(xiàn)明顯的早期累積現(xiàn)象。
與5-氟尿嘧啶和亞葉酸(甲酰四氫葉酸)聯(lián)合應用 :一線應用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 ;輔助治療原發(fā)腫瘤完全切除后的III期(Duke’s C期)結(jié)腸癌,用于該適應癥是基于國外臨床研究結(jié)果。
限成人使用。
輔助治療時,奧沙利鉑推薦劑量為85 mg/m,靜脈滴注,每2周重復1次。共12個周期(6個月)。
治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,奧沙利鉑的推薦劑量為85 mg/m,靜脈滴注,每2周重復1次。
應按照病人的耐受程度進行劑量調(diào)整(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。
奧沙利鉑應在輸注氟尿嘧啶前給藥。
將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中(以便達到0.2 mg/mL以上的濃度),持續(xù)輸注2-6小時。
奧沙利鉑主要用于以5-氟脲嘧啶續(xù)輸注為基礎的聯(lián)合方案中。在雙周方案中,5-氟脲嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。
腎功能不全者 :目前尚無奧沙利鉑用于嚴重腎功能不全患者的資料。中度腎功能不全者,開始治療時可給予推薦的劑量。對于輕度腎功能不全者,無需調(diào)整劑量。
肝功能不全者 :在I期臨床研究中對于不同程度肝功能不全者,肝膽管異常發(fā)生的頻率和嚴重程度可能與疾病進展程度及最初的肝功能紊亂有關(guān)。在臨床研究中,對肝功能異常者不需要進行特別的劑量調(diào)整。
奧沙利鉑用于靜脈滴注,使用時無需水化。
將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中(以便達到0.2 mg/mL以上的濃度),通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。奧沙利鉑必須在5-氟脲嘧啶前滴注。
如果漏于血管外,必須立即終止給藥。
奧沙利鉑禁用于以下病人 :
已知對奧沙利鉑過敏者 ;
哺乳期婦女 ; 在第1療程開始前已有骨髓抑制者,如中性粒細胞計數(shù) < 2 x 10/L和/或血小板計數(shù) <100 x 10/L ;
在第1療程開始前有周圍感覺神經(jīng)病變伴功能障礙者 ;
有嚴重腎功能不全者(肌酐清除率小于30 mL/分)。
奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間,可觀察到的最常見的不良反應為 :胃腸道(腹瀉,惡心,嘔吐以及黏膜炎)、血液系統(tǒng)(中性粒細胞減少,血小板減少)以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(急性,劑量累積性,外周感覺神經(jīng)病變)??傮w上,這些不良反應在奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴重。
下列表格中顯示的不良反應發(fā)生率數(shù)據(jù)來自轉(zhuǎn)移癌治療和輔助治療所進行的臨床研究(奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者),以及來自上市后經(jīng)驗。
表格中顯示的不良反應發(fā)生率是采用下列標準定義的 : 很常見 (>1/10),常見 (>1/100,≤1/10),不常見 (>1/1000,≤1/100),少見 (>1/10000,≤1/1000) ,以及極少見(≤1/10000),包括個例。
表格后給出了更詳細的信息。
給藥部位情況 :很常見注射部位反應(* 滲漏可能引起局部疼痛和炎癥,后者可能很嚴重并引起并發(fā)癥,尤其是當奧沙利鉑通過外周靜脈途徑輸注時(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。
自主神經(jīng)系統(tǒng)異常 :常見面色潮紅。
全身異常* :很常見發(fā)熱(發(fā)熱很常見,包括感染性-中性粒細胞減少合并或不合并發(fā)熱,或免疫源性),疲勞,過敏/過敏性反應(常見過敏反應例如皮疹,尤其是蕁麻疹,結(jié)膜炎,鼻炎。常見過敏反應包括支氣管痙攣,血管性水腫,低血壓以及過敏性休克),無力,疼痛,體重增加(輔助治療) ;常見胸痛,體重減輕 (轉(zhuǎn)移癌治療) ;少見免疫過敏反應,血小板減少,溶血性貧血。
中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)異常 * :很常見外周感覺神經(jīng)病變,頭痛,感覺異常 ;常見頭昏,運動神經(jīng)炎,假性腦膜炎 ;少見構(gòu)音障礙。
胃腸道異常 :很常見腹瀉,惡心,嘔吐,口腔炎/黏膜炎,腹痛,便秘,厭食 ;常見消化不良,胃食道返流,呃逆 ;不常見腸梗阻、小腸梗阻 ;少見結(jié)腸炎,包括由艱難梭菌引起的腹瀉。
代謝營養(yǎng)異常 :常見脫水 ;不常見代謝性酸中毒。
肌肉骨骼異常 :很常見背痛 ;常見關(guān)節(jié)痛、骨痛。
血小板、出血及凝血異常 :很常見鼻出血 ;常見出血,血尿,血栓性深靜脈炎,肺栓塞,直腸出血。
精神異常 :很常見抑郁、失眠 ;常見緊張。
防御機制異常 :很常見感染。
呼吸系統(tǒng)異常 :很常見呼吸困難,咳嗽 ;常見鼻炎,上呼吸道感染 ;少見間質(zhì)性肺病,肺纖維化**。
皮膚以及皮下組織異常 :很常見皮膚異常,脫發(fā) ;常見皮膚剝脫 (例如手足綜合征),紅斑疹,皮疹,過度出汗,皮膚附屬組織異常。
影響其它感覺器官的異常 :很常見味覺異常 ;不常見耳毒性 ;少見耳聾。
腎臟以及泌尿系統(tǒng)異常 :常見排尿困難,尿頻和排尿異常。
眼睛異常 :常見結(jié)膜炎,眼睛功能異常 ;不常見視力敏度一過性減低, 影響視野的異常,視神經(jīng)炎。
異常實驗室參數(shù) :
血液系統(tǒng)* - 很常見貧血,中性粒細胞減少,血小板減少,白細胞減少,淋巴細胞減少 ;常見中性粒細胞減少合并發(fā)燒/中性粒細胞減少合并敗血癥(例如3/4級中性粒細胞減少以及明確的感染) 。
生化 - 很常見堿性磷酸酶水平升高,膽紅素升高,血糖異常,LDH升高,低鉀血癥,肝臟酶水平升高(SGPT/ALAT、SGOT/ASAT),血清鈉異常 ;常見血液肌酐水平升高。
* 詳見下面部分。
** 見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”。
肝膽異常 :極少見(≤1/10000) :肝竇阻塞綜合征,又稱為肝靜脈阻塞性疾病,或與此類癥狀相關(guān)的包括紫癜性肝病、肝結(jié)節(jié)狀再生性增生和竇周纖維化在內(nèi)的組織學異常。由此,臨床表現(xiàn)可能包括門靜脈高壓癥和/或轉(zhuǎn)氨酶升高。
胃腸道毒性 :
需要使用有效的止吐藥進行預防和/或治療。
嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水,麻痹性腸梗阻,小腸阻塞,低鉀血癥,代謝性酸中毒和腎臟功能的損害,尤其當奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。
神經(jīng)系統(tǒng) :奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應。主要表現(xiàn)在外周感覺神經(jīng)病變,表現(xiàn)為肢體末端感覺障礙或/和感覺異常。伴或不伴有痛性痙攣,通常遇冷會激發(fā)。這些癥狀在接受治療的病人中的發(fā)生率為95%。在治療間歇期,癥狀通常會減輕,但隨著治療周期的增加,癥狀也會逐漸加重。
病人癥狀持續(xù)的時間,疼痛和/或功能障礙的發(fā)生程度是進行劑量調(diào)整的指征,甚至有時需要中止治療(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。
功能障礙包括不能完成精細動作,這種癥狀可能與感覺障礙有關(guān)。當累積劑量接近850 mg/m(或10個周期)時,出現(xiàn)持續(xù)癥狀的危險性接近10%,當累積劑量約為1020 mg/m(或12個周期)時,可達20%。
在大多數(shù)情況下,神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征在治療停止后可以得到改善或完全消退。
在結(jié)腸癌的輔助治療中,治療終止6 個月后,87%患者不再有任何癥狀或者僅有中度癥狀。在超過3 年的隨訪后,大約3%的患者仍存在持續(xù)的、中度的感覺異常(2.3%)或者仍有可能影響日?;顒拥母杏X異常(0.5%)。
已有關(guān)于應用奧沙利鉑后出現(xiàn)急性神經(jīng)感覺癥狀的報道(見【藥理毒理】中“臨床前安全性研究資料”)。這些癥狀通常在服藥后幾小時內(nèi)出現(xiàn),多發(fā)于遇冷空氣時。癥狀特征表現(xiàn)為一過性感覺異常、感覺遲鈍或感覺減退,或有可能發(fā)生急性咽喉感覺異常綜合征。該綜合征(其發(fā)生率約為1%和2%)主要特征是伴有吞咽困難和呼吸困難的主觀感覺,但并無任何呼吸困難的客觀征象(無發(fā)紺和缺氧癥發(fā)生),也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣(無哮鳴和喘鳴)。也曾報道出現(xiàn)頜痙攣、舌部感覺異常以及隨后可能出現(xiàn)的語言障礙和胸悶等癥狀。
雖然發(fā)生以上癥狀時,可以給予抗組胺藥和支氣管擴張劑,但即使不做任何處理,這些癥狀也可以迅速逆轉(zhuǎn)。在以后的治療中延長輸注時間可以減少癥狀的發(fā)生率(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。
奧沙利鉑治療期間還有其它神經(jīng)學上的癥狀,如發(fā)音困難、腱反射消失及Lhermitte’s 征等的報道。還有視神經(jīng)炎的個例報道。
過敏反應 :奧沙利鉑與與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用,每2周劑量為85 mg/m,根據(jù)患者和級別的過敏反應/過敏發(fā)生率 :
轉(zhuǎn)移癌治療 - 所有級別9.1% ;3級1% ;4級<1%。
輔助治療 - 所有級別10.3% ;3級2.3% ;4級0.6%。