——替莫唑胺、培美曲塞以及TKI等新藥為腦轉(zhuǎn)移治療帶來新的希望

▲ 北京大學(xué)腫瘤學(xué)院胸部腫瘤內(nèi)科    王玉艷  王潔

編者按：實際上，腦轉(zhuǎn)移瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，8%~10%的腫瘤患者發(fā)生伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移，肺癌患者腦轉(zhuǎn)移占顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的40%~70%，非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療牽動著臨床腫瘤醫(yī)生的“神經(jīng)”，目前手術(shù)治療、放療、化療和靶向治療是主要的治療方法，如何較好地利用目前這些治療手段較好地治療腦轉(zhuǎn)移，延長患者生存、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能等，是不可忽視的一大課題，本報特邀權(quán)威專家，對腦轉(zhuǎn)移治療進(jìn)行全方位解析，關(guān)注腦轉(zhuǎn)移，關(guān)注腦轉(zhuǎn)移專題。

肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率占所有實體瘤腦轉(zhuǎn)移的40%~60%，其生物學(xué)行為侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，常伴患者生活質(zhì)量的下降。目前，針對腦轉(zhuǎn)移的治療手段有限，孤立病灶多采用手術(shù)或立體定向放療，而多發(fā)病灶，則以全腦放療為主。由于血腦屏障的天然阻隔作用使得藥物治療一直居于比較次要的地位。理論上，肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，血腦屏障會部分破壞，有利于藥物的滲透。但臨床實踐中，無論是對腦外病灶敏感的藥物還是能夠完全透過血腦屏障的化療藥物，如亞硝脲類、VM-26等，療效并不理想。而近年來涌現(xiàn)出的一些新藥，如替莫唑胺、培美曲塞以及小分子酪氨酸激酶抑制劑，無疑為腦轉(zhuǎn)移患者帶來了一線曙光。

替莫唑胺同步放化療治療腦轉(zhuǎn)移療效顯好

替莫唑胺（TMZ）是一種新型的咪唑四嗪類烷化劑，口服吸收完全，生物利用度高，可透過血腦屏障，其在腦膠質(zhì)瘤中的療效已獲證實，在肺癌等實體瘤腦轉(zhuǎn)移中的療效亦初顯端倪。

一項意大利的Ⅱ期研究評價了TMZ單藥標(biāo)準(zhǔn)治療（150~200 mg/m2/d, d1~5, 每28天重復(fù)）作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移挽救治療的療效。研究入組30例NSCLC患者，結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移灶客觀緩解率（ORR）為10%，總體的至疾病進(jìn)展時間（TTP）和總生存期（OS）分別為3.6個月和6個月，其中獲得客觀緩解的患者TTP和OS分別達(dá)到了11~19個月和14~24個月。

另外一項Ⅱ期研究采用TMZ每日低劑量（75 mg/m2/d, d1~21，每28天重復(fù)）的方式治療復(fù)發(fā)難治的NSCLC，其中合并腦轉(zhuǎn)移的患者占39%，疾病控制率（DCR）為16.2%，TTP和OS分別為2.4個月和3.3個月。這兩項臨床研究均顯示TMZ作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移二線以上的治療有一定療效，值得開展Ⅲ期臨床研究。

TMZ聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移同樣顯示出較好的療效。法國一項Ⅱ期臨床研究對50例腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者采用TMZ聯(lián)合順鉑化療序貫全腦放療，結(jié)果顯示ORR為16%，TTP和OS分別為2.3個月和5個月。而另外兩項關(guān)于TMZ同期放化療的Ⅱ期臨床研究顯示，ORR達(dá)到了45%~57.6%，OS更是達(dá)到了12~13個月。這幾項研究提示同步放化療可能優(yōu)于序貫化放療或單一化療。

另外，TMZ對于腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防可能也有一定的作用。有研究顯示，TMZ聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委烴SCLC，僅有8%（3/37例）的患者最終出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他文獻(xiàn)報道的50%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，提示TMZ可能具有潛在的預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的作用。

TMZ在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療所顯示的作用，值得開展進(jìn)一步的臨床試驗。基于TMZ在腦瘤和各種腦轉(zhuǎn)移中的表現(xiàn)，2009版NCCN指南將其作為腦部腫瘤的化療選擇之一予以推薦。

培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移的潛能值得進(jìn)一步探討

晚期非鱗NSCLC治療過程中經(jīng)常發(fā)生癥狀性腦轉(zhuǎn)移。基于培美曲塞在非鱗NSCLC的治療優(yōu)勢，近期對兩項隨機(jī)大型臨床研究（JMDB, JMEI）進(jìn)行了回顧性分析，以評估腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況。

一項研究為培美曲塞/順鉑對比吉西他濱/順鉑一線治療晚期NSCLC的臨床試驗（Scagliotti JCO 2008，1725例），另一項為培美曲塞對比多西他賽二線治療晚期NSCLC的臨床研究（Hanna JCO 2004，571例）。結(jié)果顯示，培美曲塞可降低非鱗癌晚期NSCLC患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（3.0% vs. 7.3%，P<0.001），雖然是回顧性研究，只能對癥狀性腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鱗癌晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。另有小樣本研究分析顯示，培美曲塞治療39例晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效，其有效率為38.4%，疾病控制率為69%, 顯示出該藥對腦轉(zhuǎn)移治療的良好潛能，但需要進(jìn)一步前瞻、多中心臨床研究來證實。

酪氨酸激酶抑制劑治療前景較好

酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在肺癌治療中的地位已經(jīng)明確，因其分子量小，易透過血腦屏障，有望成為肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效治療藥物。目前，已有多項研究證實其在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的有效性，其中研究較多的是吉非替尼。

日本的一項研究回顧了14例同時存在顱內(nèi)和顱外轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，經(jīng)吉非替尼治療后，7例（50%）患者腦外病灶獲得客觀緩解，其中6例同時獲得了腦內(nèi)病灶的緩解，提示吉非替尼可以較完全地通過血腦屏障。

意大利的一項前瞻性Ⅱ期臨床研究評價了41例接受吉非替尼治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移灶ORR為10%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）和OS分別為3個月和5個月，其中腺癌患者OS相對較長（P=0.04）。

另一項來自中國的前瞻性研究則對入組患者進(jìn)行了篩選，40例患者均經(jīng)病理活檢和腦MRI證實為肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，其中男性、女性分別為22例和18例，中位年齡56歲，從不吸煙者32例，所有患者均接受過化療，26例曾接受放療和/或立體定向放療，所有患者均接受吉非替尼治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。結(jié)果顯示，有效率為38%，DCR為92%，癥狀改善或消失者為48%，中位PFS為 9個月，中位OS為15個月。皮疹發(fā)生率為100%，但均為1~2級。此研究表明，如肺內(nèi)或其他腦外的轉(zhuǎn)移灶，腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過篩選后的療效優(yōu)于未經(jīng)篩選者。

其他幾項來自中國和日本的回顧性分析亦顯示出吉非替尼治療的良好前景，ORR為31.8%~32%，PFS和OS分別為5~9個月和9.1~15個月。亞組分析顯示，皮疹和EGFR突變患者療效較好。因此，腦轉(zhuǎn)移灶的分子靶向治療同樣需要進(jìn)行個體化的篩選，EGFR突變或具有特定臨床特征的患者接受TKI治療獲益可能更加明顯。

近期有研究顯示，在EGFR-TKI治療過程中，肺原發(fā)部位腫瘤控制良好，但腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的患者，加大EGFR-TKI劑量強(qiáng)度或可控制腦轉(zhuǎn)移。2011年《Journal of Thoracic Oncology》 雜志報道1例大劑量厄洛替尼治療晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者：女性，52歲，非吸煙者，胸水中找到腺癌細(xì)胞，初治時存在無癥狀性多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，惡性胸腔積液檢查發(fā)現(xiàn)EGFR敏感型突變（18外顯子G719A）。一線吉非替尼治療1個月后進(jìn)展，多種化療方案治療后再次進(jìn)展并出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀，行全腦放療。先后給予厄洛替尼150 mg，qd治療4個月及培美曲塞化療1周期，腦轉(zhuǎn)移灶仍進(jìn)展，出現(xiàn)活動障礙及失語。復(fù)查顯示顱內(nèi)病灶進(jìn)展，顱外病灶維持穩(wěn)定。換大劑量厄洛替尼300 mg，qd治療，2周后癥狀緩解并復(fù)查頭MRI提示顱內(nèi)病灶縮小。后維持大劑量厄洛替尼治療6個月。此外，2006及2009年《Journal of Clinical Oncology》雜志分別有2例關(guān)于大劑量EGFR-TKI治療難治性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的報道，顯示TKI均對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶達(dá)到不同程度的控制。這些研究提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移對大劑量EGFR-TKI敏感，可能與高水平血藥濃度致中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性增加有關(guān)。大劑量EGFR-TKI 用于難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和標(biāo)準(zhǔn)劑量EGFR-TKI治療失敗的患者尚有待前瞻性研究證實。