熊去氧膽酸

【藥物名稱(chēng)】

中文通用名稱(chēng)：熊去氧膽酸

英文通用名稱(chēng)：Ursodeoxycholic Acid

其它名稱(chēng)：護(hù)肝素、脫氧熊膽酸、烏索脫氧膽酸、熊脫氧膽酸、優(yōu)思弗、Acidum Ursodesoxycholicum、Actigall、Chenodiol、Cholit-Ursan、Delursan、Destolit、UDCA、Ursacol、URSO、Ursochol、Ursodesoxycholic Acid、Ursodiol、Ursofalk、Ursolvan、Usochol

【臨床應(yīng)用】

1.主要用于不宜手術(shù)治療的膽固醇型膽結(jié)石：適用于膽囊功能正常、透光、直徑10-15mm的非鈣化結(jié)石。

2.預(yù)防膽結(jié)石形成：用于需長(zhǎng)期服用易形成膽固醇結(jié)石的藥物(如雌激素、氯貝丁酯及其衍生物、考來(lái)烯胺)的患者、長(zhǎng)期進(jìn)食高膽固醇飲食者或有易感遺傳因素者，以預(yù)防膽結(jié)石形成。

3.治療膽囊炎、膽管炎、膽汁性消化不良、黃疸等。

4.回腸切除術(shù)后脂肪瀉、高三酰甘油血癥、肝腫大、慢性肝炎等，亦可用于膽汁反流性胃炎。

5.還用于原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎(國(guó)外資料)。

【藥理】

1.藥效學(xué) 熊去氧膽酸(UDCA)為鵝去氧膽酸(正常膽汁中的初級(jí)膽汁酸)的7-β異構(gòu)體，具有以下作用特點(diǎn)：(1)增加膽汁酸的分泌，導(dǎo)致膽汁酸成分的變化，使其在膽汁中含量增加，有利膽作用。(2)能抑制肝臟膽固醇的合成，顯著降低膽汁中膽固醇及膽固醇酯的量和膽固醇的飽和指數(shù)，從而有利于結(jié)石中膽固醇逐漸溶解。UDCA還能促進(jìn)液態(tài)膽固醇晶體復(fù)合物形成，后者可加速膽固醇從膽囊向腸道排泄、清除。(3)松弛Oddi括約肌，加強(qiáng)利膽作用。(4)減少肝臟脂肪，增加肝臟過(guò)氧化氫酶的活性，促進(jìn)肝糖原的蓄積，提高肝臟抗毒、解毒能力；并可降低肝臟和血中三酰甘油的濃度。(5)抑制消化酶、消化液的分泌。(6)國(guó)外研究亦表明，UDCA對(duì)慢性肝臟疾病具有免疫調(diào)節(jié)作用，能明顯降低肝細(xì)胞Ⅰ型人類(lèi)白細(xì)胞組織相容性抗原(HLA)的表達(dá)，降低活化T細(xì)胞的數(shù)目。

鵝去氧膽酸(CDCA)與本藥相比，在溶石機(jī)制及功效上基本相同，但CDCA用量較大、耐受性稍差、腹瀉發(fā)生率高，且對(duì)肝臟有一定毒性。國(guó)外資料提示本藥還具有以下特點(diǎn)：(1)引起的溶石效應(yīng)比CDCA迅速。(2)與CDCA不同的是，患者體重不是治療成功與否的預(yù)測(cè)指標(biāo)。(3)有證據(jù)表明本藥對(duì)較大結(jié)石的溶解率高于CDCA。(4)本藥的療效呈非劑量依賴(lài)性。故目前已較少應(yīng)用CDCA，推薦本藥作為治療膽固醇型膽結(jié)石的首選藥。

2.藥動(dòng)學(xué) 本藥呈弱酸性，口服后通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散而迅速吸收，在1小時(shí)及3小時(shí)分別出現(xiàn)兩個(gè)血藥濃度峰值。由于僅少量藥物進(jìn)入體循環(huán)，故血藥濃度很低。最有效的吸收部位是具有中等堿性環(huán)境的回腸，吸收后在肝臟與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合，從膽汁排入小腸，參加腸肝循環(huán)。小腸內(nèi)結(jié)合的UDCA一部分水解回復(fù)為游離型，另一部分在細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槭懰?Lithocholic acid，LCA)，后者進(jìn)而被硫酸化，從而降低其潛在的肝臟毒性。本藥的治療作用與膽汁中的藥物濃度有關(guān)，與血漿濃度無(wú)關(guān)。半衰期為3.5-5.8天，主要隨糞便排出，少量經(jīng)腎排泄。尚不清楚是否經(jīng)人乳排泄，由于口服后僅少量UDCA出現(xiàn)在血清中，因而，即使UDCA可分泌入乳汁中，其量也非常小。

【注意事項(xiàng)】

1.禁忌癥 (1)嚴(yán)重肝功能減退。(2)膽道完全阻塞。(3)對(duì)膽汁酸過(guò)敏者(國(guó)外資料)。

2.慎用 孕婦及哺乳期婦女。

3.藥物對(duì)兒童的影響 兒童使用本藥的安全性及有效性尚不清楚，國(guó)外未批準(zhǔn)用于兒童患者。

4.藥物對(duì)妊娠的影響 美國(guó)FDA劃分本藥的妊娠危險(xiǎn)性級(jí)別為B級(jí)。

5.藥物對(duì)檢驗(yàn)值或診斷的影響 膽石癥患者使用本藥后，血脂無(wú)特殊變化，長(zhǎng)期使用本藥可增加外周血小板的數(shù)量。

6.用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè) (1)應(yīng)在治療開(kāi)始時(shí)、治療1個(gè)月及3個(gè)月后檢查肝臟酶學(xué)指標(biāo)(包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)，以后每6個(gè)月復(fù)查1次。(2)治療的第1年中應(yīng)每6個(gè)月做1次B超檢查。(3)原發(fā)性膽汁性肝硬化者還應(yīng)注意總膽紅素、堿性磷酸酶和免疫球蛋白IgM等的監(jiān)測(cè)。

【不良反應(yīng)】

1.胃腸道 主要為腹瀉，發(fā)生率約為2%。偶見(jiàn)便秘、胃痛、胰腺炎等。

2.肝毒性 對(duì)肝臟的毒性不明顯。

3.呼吸系統(tǒng) 國(guó)外資料報(bào)道，可出現(xiàn)支氣管炎、咳嗽、咽炎等呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 偶見(jiàn)頭痛、頭暈等。

5.皮膚 可出現(xiàn)瘙癢、脫發(fā)等。

6.肌肉骨骼 可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、背痛和肌痛等。

7.致癌及致突變作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本藥有致突變作用，顯微鏡下觀(guān)察，未發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞與本藥一起孵化后有結(jié)構(gòu)上的改變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(小鼠和大鼠)表明，使用至最大劑量的5.4倍時(shí)，也不發(fā)現(xiàn)有致癌作用。

8.其它 偶見(jiàn)過(guò)敏、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速等。

【藥物相互作用】

·藥物-藥物相互作用

1.與CDCA合用，膽汁中膽固醇的含量和飽和度的降低程度均大于兩藥單獨(dú)使用，也大于兩藥的相加作用。這可能與兩藥對(duì)膽固醇的合成、代謝和溶解動(dòng)力學(xué)的不同作用機(jī)制有關(guān)。

2.口服避孕藥可增加膽汁飽和度，影響本藥療效，故用本藥治療時(shí)應(yīng)采取其它節(jié)育措施。

3.活性炭、含鋁抗酸藥、考來(lái)烯胺及考來(lái)替泊在體外試驗(yàn)中能結(jié)合膽汁酸，故這些藥與本藥聯(lián)用時(shí)會(huì)影響本藥的吸收。

【給藥說(shuō)明】

1.治療期間進(jìn)食含低膽固醇的食物，能增強(qiáng)本藥的溶石作用。

2.本藥需服用較長(zhǎng)時(shí)期(至少6個(gè)月以上)。若6個(gè)月后超聲波檢查或膽囊造影無(wú)改善者即應(yīng)停藥；如結(jié)石已有部分溶解，則繼續(xù)服藥直至結(jié)石完全溶解。若在治療6個(gè)月內(nèi)觀(guān)察到部分結(jié)石溶解，持續(xù)用藥后，70%以上的病例可致完全溶石；若患者用藥長(zhǎng)達(dá)1年時(shí)僅有部分結(jié)石溶解，則完全溶石的可能性下降到40%。

3.即使完全溶石，膽結(jié)石的復(fù)發(fā)率仍較高，有資料表明，停止本藥治療(每日8-10mg/kg，平均療程16個(gè)月)后隨訪(fǎng)的7.5年中，54%的患者膽結(jié)石復(fù)發(fā)，其中84%患者發(fā)生在停藥2年內(nèi)。故建議溶石成功后再維持治療6個(gè)月至1年。

4.用本藥治療后，單發(fā)性結(jié)石患者結(jié)石的復(fù)發(fā)率比多發(fā)性結(jié)石患者要低得多。

5.本藥不能溶解膽色素結(jié)石、鈣化膽固醇性結(jié)石、混合結(jié)石及不透過(guò)X線(xiàn)的結(jié)石。

6.國(guó)外資料推薦，在選擇用藥對(duì)象時(shí)應(yīng)遵循以下指導(dǎo)原則：(1)本藥僅適用于膽石主要成分為膽固醇的患者，因此治療前應(yīng)判定結(jié)石是否為膽固醇性結(jié)石。若為小的、可透過(guò)X射線(xiàn)的、光滑的結(jié)石，則通常是膽固醇性結(jié)石。X線(xiàn)檢測(cè)有助于診斷。(2)經(jīng)口服膽囊造影被確定為無(wú)功能膽囊者并非本藥治療的禁忌癥。(3)若患者結(jié)石直徑小于20mm，通常治療反應(yīng)較好；但只要該結(jié)石不含鈣及膽色素成份，即使直徑更大也可以溶解。(4)本藥對(duì)膽石溶解的可能性與患者性別、體重、肥胖程度及血清膽固醇濃度無(wú)關(guān)。

7.治療中若有反復(fù)膽絞痛發(fā)作，癥狀無(wú)改善甚至加重者，或出現(xiàn)明顯結(jié)石鈣化現(xiàn)象時(shí)，宜中止治療，并進(jìn)行外科手術(shù)。

8.臨床尚未見(jiàn)本藥過(guò)量的報(bào)道。藥物過(guò)量最嚴(yán)重的表現(xiàn)可能為腹瀉，應(yīng)對(duì)癥治療。

9.有膽囊切除術(shù)指征的患者，包括持續(xù)性急性膽囊炎、膽管炎、膽石性胰腺炎或膽道胃腸瘺不宜選用本藥治療。

【用法與用量】

成人

·常規(guī)劑量

·口服給藥

1.利膽：每次50mg，每日150mg。

2.溶解膽結(jié)石：每日450-600mg(8-10mg/kg)，分早晚2次服。當(dāng)膽石清除后，每晚口服50mg，以防止復(fù)發(fā)。

3.肝腫大、慢性肝炎：每日8-13mg/kg，療程為6-24個(gè)月。

4.膽汁反流性胃炎：每日1000mg，分2次服。

[國(guó)外用法用量參考]

成人

·常規(guī)劑量

·口服給藥

1.原發(fā)性膽汁性肝硬化：美國(guó)FDA推薦，本藥是治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的安全有效的藥物。其有效劑量為每日13-15mg/kg，分4次服用，持續(xù)9個(gè)月至2年可使患者的肝功能明顯改善。有研究表明，本藥與潑尼松龍10mg聯(lián)用能改善Ⅰ-Ⅲ期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝臟組織學(xué)指標(biāo)。

2.溶石(可透過(guò)X射線(xiàn)、非鈣化且直徑小于20mm的結(jié)石)：推薦劑量為每日8-10mg/kg，分2-3次服用，可在進(jìn)餐時(shí)給予，也可夜間1次給藥。成功溶石后，推薦的維持劑量為250mg，睡前服用，持續(xù)6個(gè)月至1年。

3.預(yù)防膽結(jié)石：用于伴有體重迅速下降的肥胖患者，推薦每次300mg，每日2次。尚無(wú)明確的推薦療程，但臨床試驗(yàn)療程為6個(gè)月。

·腎功能不全時(shí)劑量

本藥僅少量隨尿排泄，故腎衰竭患者無(wú)需減少劑量。

·肝功能不全時(shí)劑量

慢性活動(dòng)性肝炎患者使用本藥安全有效，無(wú)肝毒性。但在獲得更多資料以前，急性嚴(yán)重肝功能不全時(shí)，劑量應(yīng)酌減。

【制劑與規(guī)格】

熊去氧膽酸片 (1)50mg。(2)150mg。

貯法：密閉涼暗處保存。

熊去氧膽酸膠囊 250mg。

貯法：密閉涼暗處保存。