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氮卓斯?。ˋzelastine)
【商品名】Azeptin ASTELIN
【異名】Azelastine hydrochloride 鹽酸氮卓斯丁、卓芐酞嗪
【化學名】(±)-4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜卓基-4)1(2H)酞嗪酮鹽酸鹽
【性狀】白色結(jié)晶粉末,無臭,味苦,易溶于氯仿、二氯甲烷和冰醋酸, 略溶于甲醇,微溶于水或無水乙醇,不溶于丙酮和乙醚。熔點為225-229℃。
【體內(nèi)過程】分別口服氮卓斯丁1mg、2mg、3mg和4mg后,在3-4 小時達血漿峰值濃度,峰值濃度分別為0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml和l2.7ng/ml。每日兩次,每次3mg連續(xù)口服3-4天可使血漿濃度穩(wěn)定在3-4ng/ml;口服1-3mg 時達血漿峰值濃度時間為4小時,口服4mg時為5小時。氮卓斯丁的生物半衰期約為16-25小時。 口服后以肝臟代謝為主,生物利用度78%,成年健康人一次口服10mg,72小時內(nèi)僅有2.5%以原形從尿中排出,1.2%從糞便排出;口服4.4mg時,120小時內(nèi)經(jīng)腎臟排泄25%, 經(jīng)消化道排泄為53.2%。代謝產(chǎn)物中的去甲基鹽酸氮卓斯汀為活性成分,半衰期約為42小時。
【藥理機制】自1981年在日本發(fā)現(xiàn)氮卓斯丁以來,許多實驗室對其進行了廣泛的基礎和臨床藥理研究,但至今其藥理機制尚未完全闡明。氮卓斯丁衍生于酞嗪,分子式為C22H24 CIN3O.HCI,分子量是418.37。氮卓斯丁是模擬酮替芬的化學結(jié)構(gòu),經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造而成,因此不僅在結(jié)構(gòu)上與酮替芬相似,在藥理機制和臨床效應方面也非常接近。最初認為其僅具有H1受體拮抗作用,因此被列為抗組胺類抗過敏藥物,但進一步研究證實,氮卓斯丁除具有拮抗組胺作用外,尚有多種抗過敏機制,被認為是一種作用較強的、作用時間長、具有抗氣道炎癥性質(zhì),兼有改善過敏性鼻炎癥狀的哮喘治療新藥。氮卓斯丁廣泛的藥理作用和良好的臨床療效引起了臨床醫(yī)生的關注,在歐美各國已廣泛使用。目前認為氮卓斯丁治療哮喘的機理至少有以下幾個方面作用:
1、直接阻斷組胺與H1受體的結(jié)合:氮卓斯丁具有選擇性地結(jié)合H1受體的藥理活性,其對H1受體的結(jié)合作用是所有抗組胺藥物中最強的,由于其與H1受體的結(jié)合是一種非競爭性的結(jié)合形式,不易被局部的高濃度組胺所替代。
2、抑制肥大細胞釋放組胺、白細胞三烯:氮卓斯丁可以增強肥大細胞的膜穩(wěn)定性,抑制肥大細胞釋放組胺、白細胞三烯等炎性介質(zhì),其抑制抗原及非抗原刺激導致的肥大細胞釋放組胺的作用比酮替芬、色甘酸鈉、茶堿和阿司咪唑強5000倍。其機理為氮卓斯丁可以抑制細胞內(nèi)的5-脂氧合酶的活性,阻斷鈣離子內(nèi)流,增加了cAMP水平而起到肥大細胞膜穩(wěn)定作用。動物實驗表明,氮卓斯丁可以顯著地抑制豚鼠、大鼠和家兔的肥大細胞/ 嗜堿細胞釋放組胺、白細胞三烯等炎性介質(zhì)的活性。氮卓斯丁可在肺和氣道內(nèi)被肺泡巨噬細胞選擇性地吸收,并抑制其釋放細胞因子和白細胞三烯。氮卓斯丁對由變應原、A23187和48\80復合物誘導的人肥大細胞的釋放活性也有明顯地抑制作用,但對肥大細胞的自發(fā)性釋放均無作用;當?shù)克苟〉臐舛仍?-30umol\L時,其可以抑制肥大細胞釋放白細胞三烯,作用強度是劑量依賴性的。
3、拮抗其他炎性介質(zhì):動物實驗表明,氮卓斯丁可以顯著抑制硫肽白三烯誘發(fā)的豚鼠實驗性哮喘。臨床研究表明氮卓斯丁可以顯著地抑制人類吸入硫肽白三烯所誘發(fā)的支氣管平滑肌痙攣活性。此外動物試驗還先后證實了氮卓斯丁可以拮抗緩激肽、P物質(zhì)、5-羥色胺和血小板激活因子等炎性介質(zhì)。其中以拮抗白細胞三烯的作用較強。
4、抑制氣道炎性細胞的數(shù)目和釋放活性:動物實驗證實氮卓斯丁可以顯著減少哮喘豚鼠變應原吸入激發(fā)試驗后誘發(fā)的嗜酸細胞數(shù)目的增加。研究還證實氮卓斯丁還可抑制小鼠體內(nèi)巨噬細胞合成白細胞介素-1和TNF-α的能力。近年發(fā)現(xiàn)氮卓斯丁可以抑制人類的嗜酸細胞、 中性粒細胞和巨噬細胞合成和釋放硫肽白三烯,同時還可抑制哮喘患者的嗜酸細胞合成PAF 的能力。
5、抑制磷酸二酯酶的活性,增加細胞內(nèi)cAMP的濃度:
6、增強氣道內(nèi)β2腎上腺素能受體的敏感性, 逆轉(zhuǎn)長期使用β2受體激動劑引起的β2腎上腺素能受體的低調(diào)節(jié)。
氮卓斯丁除具有以上藥理作用外,還可抑制迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿的作用和阻止靶細胞鈣離子內(nèi)流的作用等,長期服用還可降低氣道高反應性。
【臨床應用】
氮卓斯丁是由德國Asta-werk公司在1986年首推上市, 是一種口服吸入皆有效的、可以防治哮喘病的抗組胺類抗過敏藥物,具有較強的氣道抗炎效應。現(xiàn)已經(jīng)在歐美等10余個國家上市,1997年氮卓斯丁氣霧劑獲美國FDA批準。從目前的研究狀況來看氮卓斯丁是一種很有前途的、具有抗炎性質(zhì)的治療哮喘的新藥。臨床研究表明單次口服氮卓斯丁8.8mg可緩解支氣管痙攣達6-8小時,其支氣管解痙效應接近吸入β2-受體激動劑,強于茶堿緩釋劑。變應原支氣管激發(fā)試驗前口服氮卓斯丁8mg可以雙相抑制速發(fā)相哮喘反應和遲發(fā)相哮喘反應。每日2次,每次4mg,連服二周可顯著改善成人和青少年哮喘的病情。在改善肺通氣指標方面,口服氮卓斯丁8mg,每日2次,與口服茶堿緩釋片700mg/日或酮替芬20mg/日的療效相似。 低劑量氮卓斯丁在防治輕中度哮喘中也取得了良好的療效,在一項對54例哮喘患者的觀察證實,每日口服氮卓斯丁4mg,52% 的患者在連服兩周后癥狀得以明顯改善,四周和六周后分別有74%和81%的患者癥狀明顯改善,肺功能也得以明顯好轉(zhuǎn)。最近,一個國際聯(lián)合研究氮卓斯丁的小組的研究結(jié)果認為,氮卓斯丁在緩解哮喘癥狀方面明顯優(yōu)于安慰劑。
在幾項對小兒哮喘的療效觀察中證實,3-5歲的哮喘患兒每日2次,每次1mg ,用藥期間輕中度哮喘患兒的臨床癥狀可以完全得以控制;中重度哮喘患兒可以明顯減少哮喘的發(fā)作次數(shù)和減輕發(fā)作的嚴重程度,肺功能指標明顯改善;在5 歲以上的患兒每日2次,每次5mg也取得了相似的療效,在對136例5-12歲的哮喘兒童, 給予氮卓斯丁2-4mg,每日兩次,可以取得優(yōu)于口服酮替芬1mg,每日兩次的療效。
氮卓斯丁在改善哮喘癥狀的同時,還同時具有改善過敏性鼻炎和異位性皮炎的作用,對改善哮喘患者的特應性素質(zhì)有一定作用。
【劑型和劑量】鹽酸氮卓斯丁片劑,有每片4mg和2mg兩種。成人和12 歲以上青少年的臨床推薦劑量為4mg,每日2次;為預防夜間凌晨的哮喘發(fā)作,可于睡前頓服8mg。對于6- 12歲的兒童可給以2mg,每日2次。此外該藥已制成MDI吸入劑型和供兒童使用的0. 2%的顆粒制劑投放市場。
【副作用】氮卓斯丁的副作用發(fā)生率較低,且較為輕微,哮喘病人口服本品4mg/天,副作用總發(fā)生率為7—14%,而8mg/天為18—25%。口服給藥時的副作用主要是嗜睡和倦怠感,發(fā)生率為3-18%,;味覺異常也較為常見,發(fā)生率在2-26%; 其他不良反應較為少見,包括偶有口干、惡心、食欲不佳、腹痛、腹瀉、手足麻木、體重增加、顏面發(fā)熱、藥物疹和肝臟酶活性增加,其發(fā)生率在均在5%以下。吸入給藥時副作用明顯減少。志愿者口服大劑量氮卓斯汀的研究表明,本品與紅霉素、酮康唑、雷尼替丁和茶堿之間無相互作用;對合用紅霉素或酮康唑的病人進行檢測,未發(fā)現(xiàn)影響心臟的傳導系統(tǒng)。
【注意事項】
1. 動物實驗證實大劑量氮卓斯丁有致畸作用,故妊娠期、哺乳期婦女應慎用本品。FDA將氮卓斯丁劃為孕婦用藥的C類(較不安全);
2. 目前尚無對新生兒和嬰幼兒安全性的研究資料。
3.因有嗜睡副作用,駕駛員等具有危險性的機械操作者應禁用或慎用。
4.酒精可以增強氮卓斯丁的中樞抑制作用,因此服藥期間不應飲酒。