氮卓斯丁（Azelastine）

【商品名】Azeptin ASTELIN

【異名】Azelastine hydrochloride 鹽酸氮卓斯丁、卓芐酞嗪

【化學(xué)名】（±）-4-（4-氯芐基）-2-（六氫-1-甲基-1H-氮雜卓基-4）1（2H）酞嗪酮鹽酸鹽

【性狀】白色結(jié)晶粉末,無(wú)臭,味苦,易溶于氯仿、二氯甲烷和冰醋酸, 略溶于甲醇,微溶于水或無(wú)水乙醇,不溶于丙酮和乙醚。熔點(diǎn)為225-229℃。

【體內(nèi)過(guò)程】分別口服氮卓斯丁1mg、2mg、3mg和4mg后，在3-4 小時(shí)達(dá)血漿峰值濃度，峰值濃度分別為0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml和l2.7ng/ml。每日兩次，每次3mg連續(xù)口服3-4天可使血漿濃度穩(wěn)定在3-4ng/ml；口服1-3mg 時(shí)達(dá)血漿峰值濃度時(shí)間為4小時(shí)，口服4mg時(shí)為5小時(shí)。氮卓斯丁的生物半衰期約為16-25小時(shí)。 口服后以肝臟代謝為主，生物利用度78%，成年健康人一次口服10mg，72小時(shí)內(nèi)僅有2.5%以原形從尿中排出，1.2%從糞便排出；口服4.4mg時(shí)，120小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎臟排泄25%, 經(jīng)消化道排泄為53.2%。代謝產(chǎn)物中的去甲基鹽酸氮卓斯汀為活性成分，半衰期約為42小時(shí)。

【藥理機(jī)制】自1981年在日本發(fā)現(xiàn)氮卓斯丁以來(lái)，許多實(shí)驗(yàn)室對(duì)其進(jìn)行了廣泛的基礎(chǔ)和臨床藥理研究，但至今其藥理機(jī)制尚未完全闡明。氮卓斯丁衍生于酞嗪，分子式為C22H24 CIN3O.HCI，分子量是418.37。氮卓斯丁是模擬酮替芬的化學(xué)結(jié)構(gòu)，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造而成，因此不僅在結(jié)構(gòu)上與酮替芬相似，在藥理機(jī)制和臨床效應(yīng)方面也非常接近。最初認(rèn)為其僅具有H1受體拮抗作用，因此被列為抗組胺類抗過(guò)敏藥物，但進(jìn)一步研究證實(shí)，氮卓斯丁除具有拮抗組胺作用外，尚有多種抗過(guò)敏機(jī)制，被認(rèn)為是一種作用較強(qiáng)的、作用時(shí)間長(zhǎng)、具有抗氣道炎癥性質(zhì)，兼有改善過(guò)敏性鼻炎癥狀的哮喘治療新藥。氮卓斯丁廣泛的藥理作用和良好的臨床療效引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注，在歐美各國(guó)已廣泛使用。目前認(rèn)為氮卓斯丁治療哮喘的機(jī)理至少有以下幾個(gè)方面作用：

1、直接阻斷組胺與H1受體的結(jié)合：氮卓斯丁具有選擇性地結(jié)合H1受體的藥理活性，其對(duì)H1受體的結(jié)合作用是所有抗組胺藥物中最強(qiáng)的，由于其與H1受體的結(jié)合是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合形式，不易被局部的高濃度組胺所替代。

2、抑制肥大細(xì)胞釋放組胺、白細(xì)胞三烯：氮卓斯丁可以增強(qiáng)肥大細(xì)胞的膜穩(wěn)定性，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺、白細(xì)胞三烯等炎性介質(zhì)，其抑制抗原及非抗原刺激導(dǎo)致的肥大細(xì)胞釋放組胺的作用比酮替芬、色甘酸鈉、茶堿和阿司咪唑強(qiáng)5000倍。其機(jī)理為氮卓斯丁可以抑制細(xì)胞內(nèi)的5-脂氧合酶的活性，阻斷鈣離子內(nèi)流，增加了cAMP水平而起到肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氮卓斯丁可以顯著地抑制豚鼠、大鼠和家兔的肥大細(xì)胞/ 嗜堿細(xì)胞釋放組胺、白細(xì)胞三烯等炎性介質(zhì)的活性。氮卓斯丁可在肺和氣道內(nèi)被肺泡巨噬細(xì)胞選擇性地吸收，并抑制其釋放細(xì)胞因子和白細(xì)胞三烯。氮卓斯丁對(duì)由變應(yīng)原、A23187和48\80復(fù)合物誘導(dǎo)的人肥大細(xì)胞的釋放活性也有明顯地抑制作用,但對(duì)肥大細(xì)胞的自發(fā)性釋放均無(wú)作用;當(dāng)?shù)克苟〉臐舛仍?-30umol\L時(shí),其可以抑制肥大細(xì)胞釋放白細(xì)胞三烯,作用強(qiáng)度是劑量依賴性的。

3、拮抗其他炎性介質(zhì)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氮卓斯丁可以顯著抑制硫肽白三烯誘發(fā)的豚鼠實(shí)驗(yàn)性哮喘。臨床研究表明氮卓斯丁可以顯著地抑制人類吸入硫肽白三烯所誘發(fā)的支氣管平滑肌痙攣活性。此外動(dòng)物試驗(yàn)還先后證實(shí)了氮卓斯丁可以拮抗緩激肽、P物質(zhì)、5-羥色胺和血小板激活因子等炎性介質(zhì)。其中以拮抗白細(xì)胞三烯的作用較強(qiáng)。

4、抑制氣道炎性細(xì)胞的數(shù)目和釋放活性：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)氮卓斯丁可以顯著減少哮喘豚鼠變應(yīng)原吸入激發(fā)試驗(yàn)后誘發(fā)的嗜酸細(xì)胞數(shù)目的增加。研究還證實(shí)氮卓斯丁還可抑制小鼠體內(nèi)巨噬細(xì)胞合成白細(xì)胞介素-1和TNF-α的能力。近年發(fā)現(xiàn)氮卓斯丁可以抑制人類的嗜酸細(xì)胞、 中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成和釋放硫肽白三烯，同時(shí)還可抑制哮喘患者的嗜酸細(xì)胞合成PAF 的能力。

5、抑制磷酸二酯酶的活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度：

6、增強(qiáng)氣道內(nèi)β2腎上腺素能受體的敏感性, 逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑引起的β2腎上腺素能受體的低調(diào)節(jié)。

氮卓斯丁除具有以上藥理作用外，還可抑制迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿的作用和阻止靶細(xì)胞鈣離子內(nèi)流的作用等，長(zhǎng)期服用還可降低氣道高反應(yīng)性。

【臨床應(yīng)用】

氮卓斯丁是由德國(guó)Asta-werk公司在1986年首推上市， 是一種口服吸入皆有效的、可以防治哮喘病的抗組胺類抗過(guò)敏藥物，具有較強(qiáng)的氣道抗炎效應(yīng)?，F(xiàn)已經(jīng)在歐美等10余個(gè)國(guó)家上市，1997年氮卓斯丁氣霧劑獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。從目前的研究狀況來(lái)看氮卓斯丁是一種很有前途的、具有抗炎性質(zhì)的治療哮喘的新藥。臨床研究表明單次口服氮卓斯丁8.8mg可緩解支氣管痙攣達(dá)6-8小時(shí)，其支氣管解痙效應(yīng)接近吸入β2-受體激動(dòng)劑，強(qiáng)于茶堿緩釋劑。變應(yīng)原支氣管激發(fā)試驗(yàn)前口服氮卓斯丁8mg可以雙相抑制速發(fā)相哮喘反應(yīng)和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)。每日2次，每次4mg，連服二周可顯著改善成人和青少年哮喘的病情。在改善肺通氣指標(biāo)方面，口服氮卓斯丁8mg，每日2次，與口服茶堿緩釋片700mg/日或酮替芬20mg/日的療效相似。 低劑量氮卓斯丁在防治輕中度哮喘中也取得了良好的療效，在一項(xiàng)對(duì)54例哮喘患者的觀察證實(shí)，每日口服氮卓斯丁4mg,52% 的患者在連服兩周后癥狀得以明顯改善，四周和六周后分別有74%和81%的患者癥狀明顯改善，肺功能也得以明顯好轉(zhuǎn)。最近，一個(gè)國(guó)際聯(lián)合研究氮卓斯丁的小組的研究結(jié)果認(rèn)為，氮卓斯丁在緩解哮喘癥狀方面明顯優(yōu)于安慰劑。

在幾項(xiàng)對(duì)小兒哮喘的療效觀察中證實(shí)，3-5歲的哮喘患兒每日2次，每次1mg ，用藥期間輕中度哮喘患兒的臨床癥狀可以完全得以控制；中重度哮喘患兒可以明顯減少哮喘的發(fā)作次數(shù)和減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度，肺功能指標(biāo)明顯改善；在5 歲以上的患兒每日2次，每次5mg也取得了相似的療效，在對(duì)136例5-12歲的哮喘兒童， 給予氮卓斯丁2-4mg,每日兩次,可以取得優(yōu)于口服酮替芬1mg,每日兩次的療效。

氮卓斯丁在改善哮喘癥狀的同時(shí)，還同時(shí)具有改善過(guò)敏性鼻炎和異位性皮炎的作用，對(duì)改善哮喘患者的特應(yīng)性素質(zhì)有一定作用。

【劑型和劑量】鹽酸氮卓斯丁片劑，有每片4mg和2mg兩種。成人和12 歲以上青少年的臨床推薦劑量為4mg，每日2次；為預(yù)防夜間凌晨的哮喘發(fā)作，可于睡前頓服8mg。對(duì)于6- 12歲的兒童可給以2mg，每日2次。此外該藥已制成MDI吸入劑型和供兒童使用的0. 2%的顆粒制劑投放市場(chǎng)。

【副作用】氮卓斯丁的副作用發(fā)生率較低，且較為輕微，哮喘病人口服本品4mg/天，副作用總發(fā)生率為7—14%，而8mg/天為18—25%?？诜o藥時(shí)的副作用主要是嗜睡和倦怠感，發(fā)生率為3-18%,；味覺(jué)異常也較為常見(jiàn)，發(fā)生率在2-26%； 其他不良反應(yīng)較為少見(jiàn)，包括偶有口干、惡心、食欲不佳、腹痛、腹瀉、手足麻木、體重增加、顏面發(fā)熱、藥物疹和肝臟酶活性增加，其發(fā)生率在均在5%以下。吸入給藥時(shí)副作用明顯減少。志愿者口服大劑量氮卓斯汀的研究表明，本品與紅霉素、酮康唑、雷尼替丁和茶堿之間無(wú)相互作用；對(duì)合用紅霉素或酮康唑的病人進(jìn)行檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)影響心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)。

【注意事項(xiàng)】

1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)大劑量氮卓斯丁有致畸作用，故妊娠期、哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。FDA將氮卓斯丁劃為孕婦用藥的C類（較不安全）；

2. 目前尚無(wú)對(duì)新生兒和嬰幼兒安全性的研究資料。

3.因有嗜睡副作用，駕駛員等具有危險(xiǎn)性的機(jī)械操作者應(yīng)禁用或慎用。

4.酒精可以增強(qiáng)氮卓斯丁的中樞抑制作用，因此服藥期間不應(yīng)飲酒。