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12月24日 19:00-21:00
詳情12月31日 14:00-18:00
詳情近日,由《中國病毒病雜志》、《中華傳染病雜志》、《肝臟》和《臨床肝膽病雜志》等14家雜志共同發(fā)起撰寫的《核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理》正式發(fā)布,并由中國肝炎防治基金會在全國12個城市開展歷時半年的以“正視耐藥、透視未來”為主題的慢性乙肝耐藥共識巡講。
耐藥問題是核苷(酸)類藥物用于慢性乙型肝炎(慢性乙肝)治療時面臨的最大挑戰(zhàn)之一。行之有效的耐藥預防和管理是提高抗乙型肝炎病毒(簡稱乙肝病毒,HBV)療效、縮短療程、改善預后和減少醫(yī)療成本的重要措施。近年相繼更新的歐洲、美國、亞太和我國慢性乙肝診治指南都對核苷(酸)類藥物耐藥預防和管理提出了新的認識和建議。
耐藥現(xiàn)狀及其危害
耐藥是影響核苷(酸)類藥物抗乙肝病毒治療療效的重要障礙。當用核苷(酸)類藥物長期治療時,耐藥的發(fā)生較為常見。耐藥不僅可使已取得的治療效果(如組織學改善等)喪失,還可導致肝臟病變急劇惡化,使疾病進展(如肝炎復燃、肝臟失代償、肝衰竭等)。
已有多項研究顯示,耐藥患者的肝硬化和肝癌發(fā)生率明顯高于非耐藥患者。交叉耐藥、多藥耐藥等將增加后續(xù)治療的難度,限制再治療的選擇。
耐藥病毒株的傳播可能導致嚴重的公共衛(wèi)生問題,耐藥引起的rtA181T/sW172*突變株可能有潛在致癌性,隨訪有突變株和無突變株的患者,26個月時其肝癌發(fā)生率分別為30%和1.8%.此外,耐藥還會顯著增加長期治療的醫(yī)療成本。基于耐藥的嚴重危害,預防耐藥至關重要醫(yī)|學教育網(wǎng)搜集整理。
我國核苷(酸)類藥物耐藥問題嚴重,與不規(guī)范使用這些藥物和醫(yī)患對耐藥認識不足有關。
有調(diào)查顯示,我國醫(yī)生對耐藥重要性的認識明顯低于韓國和美國;在歐美和日韓等國家和地區(qū)的核苷(酸)類藥物初治患者中,使用高效、低耐藥核苷(酸)類藥物的患者比例為80%~90%,而我國大陸高達81%的患者仍采用低效、高耐藥核苷(酸)類藥物初始治療,其中30%使用拉米夫定(LAM),35%使用國產(chǎn)阿德福韋酯(ADV)。
同時,患者接受核苷(酸)類藥物治療期間存在單藥隨意序貫、隨意頻繁換藥或加藥、耐藥后不合理加藥或換藥等多種不規(guī)范情況,約半數(shù)患者自行停藥。
耐藥的發(fā)生機制及檢測
耐藥機制
HBV耐藥株的產(chǎn)生可以用進化論的觀點解釋。由于乙肝病毒高復制率、低保真性的特點,易出現(xiàn)突變,經(jīng)過藥物壓力(包括作用靶點、藥物動力學屏障、耐藥基因屏障、抗病毒藥物療效和耐藥通路)的篩選,再經(jīng)由環(huán)境適應(肝內(nèi)復制空間和適應性)過程,最終出現(xiàn)耐藥病毒株。
目前在我國獲準上市的4種核苷(酸)類藥物中,以LAM的耐藥發(fā)生率最高,恩替卡韋(ETV)最低。
耐藥檢測手段
臨床耐藥監(jiān)測主要包括HBV復制水平監(jiān)測和隨訪以及肝臟生化指標檢測,應采用靈敏或相對固定的檢測技術(shù)。
目前我國尚缺乏規(guī)范、標準、統(tǒng)一的基因型耐藥檢測方法,常用技術(shù)包括核酸序列分析、限制性片段長度多態(tài)性分析、線性探針反向雜交技術(shù)、基因芯片技術(shù)等,其各有優(yōu)缺點,尚須標準化。
耐藥管理要點
原發(fā)無應答管理
應確認患者依從性如何,其次須進行HBV RT基因區(qū)測序以鑒定可能存在的耐藥突變,從而針對性地早期更換更有效的藥物,或加用強效、無交叉耐藥的藥物。
部分應答管理
在確認患者依從性后,根據(jù)藥物的抗病毒療效和耐藥基因屏障調(diào)整治療方案。
須注意的是,目前對強效、低耐藥的藥物(如ETV)治療48周時出現(xiàn)部分病毒學應答的處理方法仍有爭議??筛鶕?jù)患者的基線和治療48周時的HBVDNA水平及治療期間HBVDNA動態(tài)變化綜合考慮。如對于基線高病毒載量、HBVDNA持續(xù)下降者可繼續(xù)使用原藥物,隨治療時間延長,仍能獲得病毒學應答,且耐藥率很低。
挽救治療
核苷(酸)類藥物治療期間應定期監(jiān)測HBV DNA以早期發(fā)現(xiàn)病毒學突破。在確認患者依從性良好的情況下,一旦發(fā)生病毒學突破,應及時挽救治療,選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥物。
此外,亦可考慮加用聚乙二醇干擾素(PEGIFN)治療,但是基于安全性考慮,替比夫定(LdT)不能與PEGIFN聯(lián)合應用。
耐藥管理重在預防
了解患者既往治療史
首先應詳細詢問患者既往應用的核苷(酸)類藥物的種類、劑量、療效和耐藥情況,對于制訂后續(xù)方案具有重要的指導作用。
初始藥物選擇
初始選擇強效、高耐藥基因屏障的核苷(酸)類藥物是預防耐藥最有效的策略。
亞太、歐洲和美國肝病學會的慢性乙肝診療共識或指南均推薦,核苷(酸)類藥物初治患者應選擇強效、高耐藥基因屏障的抗病毒藥物,即ETV和替諾福韋(TDF,尚未在我國上市)作為優(yōu)選或一線單藥治療。我國指南也建議:“如條件允許,初始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物”。
初始選擇高耐藥基因屏障藥物不僅能降低耐藥的發(fā)生,減少耐藥相關的并發(fā)癥,同時毋需在治療前進行基因型耐藥檢測,減少治療監(jiān)測的次數(shù),并降低挽救治療的需求和節(jié)省相關成本。
患者教育
研究表明,高達40%的病毒學突破可能與耐藥無關,而與患者依從性差有關。調(diào)查顯示,我國22%~27%患者對耐藥的嚴重性和核苷(酸)類藥物長期治療的重要性缺乏認識,僅46.3%的慢性乙肝患者認識到抗病毒治療重要性,多數(shù)患者對抗病毒治療期望值過高,這是導致依從性不佳的重要原因,近半數(shù)患者自行停藥也是LAM治療中耐藥發(fā)生的重要原因。加強患者對疾病的認識和依從性教育,有助于提高患者對長期治療重要性的認識,降低耐藥發(fā)生。
避免單藥隨意序貫
應嚴格避免低耐藥基因屏障或交叉耐藥藥物的單藥隨意序貫治療,如LAM序貫LdT或ADV.單藥隨意序貫可誘發(fā)多藥耐藥突變和交叉耐藥的風險。另有研究顯示,LAM治療后換用ETV,病毒學應答較差,且易發(fā)生耐藥。
嚴格掌握治療適應證
為降低耐藥風險,應嚴格掌握治療適應證,避免不必要的治療。如肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者(如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常、高病毒載量、乙肝e抗原陽性的免疫耐受期患者),應當避免使用核苷(酸)類藥物治療。
此外,加強對醫(yī)務人員抗病毒治療耐藥預防和管理的教育,避免不規(guī)范治療情況,包括單藥隨意序貫治療、短期內(nèi)頻繁換藥或加藥,以及耐藥后不合理加藥或換藥等,有助于降低耐藥發(fā)生。同時,學術(shù)界、政府部門及醫(yī)藥企業(yè)之間的良性互動是有效降低核苷(酸)類藥物使用不規(guī)范和耐藥發(fā)生的必要條件。
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