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宮頸癌的生物基因-婦產(chǎn)科指導(dǎo)

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  宮頸癌的生物基因:

  宮頸癌是全球婦女中最常見的惡性腫瘤之一,是第二常見的癌癥。盡管已很好地認(rèn)識到癌前病變和惡性宮頸病變的形態(tài)學(xué)特征,畢竟宮頸細(xì)胞學(xué)檢查是一種主觀的方法,因顯著不同的觀察者而引起診斷的變化。在形態(tài)學(xué)篩查或可疑診斷中漏檢的細(xì)胞學(xué)異常引起了重要的臨床問題。因此,重要的是更好地弄清楚宮頸癌的病原學(xué),用這些知識作基礎(chǔ)發(fā)展分子輔助試驗(yàn)以幫助從反應(yīng)過程中分辨出瘤形成。

  1.HPV和宮頸癌

  高危型HPV對宮頸上皮的感染是宮頸癌前病變的發(fā)展和隨后的宮頸癌進(jìn)展的一種主要的危險因子。HPV是一種小DNA病毒,能通過宮頸粘膜的微小病變感染基底上皮細(xì)胞,感染細(xì)胞的增加和向上遷移進(jìn)入不同的鱗狀細(xì)胞層,啟動后來的病毒基因。這個過程導(dǎo)致病毒DNA復(fù)制,衣殼蛋白醫(yī)學(xué)教`育網(wǎng)搜 集整理因而形成,這為粘膜表面病毒顆粒的裝配和釋放所必需的。因而病毒生活周期完成了,完整的病原體能繼續(xù)不斷地感染另外的組織。在子宮頸癌的發(fā)生中HPV感染是實(shí)質(zhì),然而,病毒和細(xì)胞基因之間的復(fù)雜關(guān)系對細(xì)胞周期控制的難以調(diào)節(jié)和宮頸癌易感性的發(fā)生和發(fā)展是必然的。可能是由HPVE6和E7原癌蛋白誘導(dǎo)未分化細(xì)胞中DNA合成從而介導(dǎo)宮頸癌的發(fā)生。

  2.宮頸癌與水平上調(diào)基因

  高危型HPVE6、E7在宮頸癌中過表達(dá)已得到共識。宮頸癌端粒酶的活化與高危型HPVE6蛋白密切相關(guān),它除了通過滅活p53蛋白抑制了細(xì)胞周期控制功能外,也通過誘導(dǎo)端粒酶活性使細(xì)胞永生化醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。大約90%的宮頸癌和浸潤型宮頸上皮內(nèi)腫瘤(CIN)(II/III)是含HPV16/18和上調(diào)上皮生長因子受醫(yī)學(xué)教`育網(wǎng) 搜集整理體(EGF-R)mRNA的鱗狀上皮細(xì)胞。HIF-1是一個氧氣體內(nèi)平衡的主要調(diào)整者,腫瘤缺氧已經(jīng)被證實(shí)與多種腫瘤的預(yù)后不好有關(guān),而且組織缺氧誘導(dǎo)的HIF-1在腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用,TRAp檢測顯示組織缺氧時激活宮頸癌ME180細(xì)胞的端粒酶,缺氧24~48h達(dá)到峰值,組織缺氧通過hTERT的逆轉(zhuǎn)錄活化來激活端粒酶,HIF-1作為一個轉(zhuǎn)錄子起著關(guān)鍵作用。宮頸癌中c-myc基因在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中過表達(dá)(主要基因增加)是常見的,可能與腫瘤的生物學(xué)行為有關(guān)。研究結(jié)果也顯示HPV16感染也與c-myc的增加密切相關(guān)。致癌基因增加發(fā)生在宮頸疾病的浸潤前階段,增進(jìn)腫瘤的進(jìn)展也與細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。

  3.宮頸癌與基因突變

  研究證實(shí)了2q33-q37缺失,3q插入和染色體增加是浸潤型宮頸癌的特征性改變。這些遺傳性突變有助于鑒定在2q33-q37新的腫瘤抑制基因和增加的染色體位點(diǎn)上的致瘤基因。利用目前的遺傳學(xué)技術(shù)證實(shí)的這些染色體改變的分子生物學(xué)特征對宮頸癌組織學(xué)和臨床行為提供了一種新的指征。TP73基因位于1p36.3,在人類癌癥病人中常因雜合性(LOH)的丟失而被刪除。用相關(guān)PCR方法檢測一組宮頸腫瘤中HLA1醫(yī)學(xué)教`育網(wǎng) 搜集整理級和TAP基因,用相應(yīng)血液標(biāo)本中的DNA作為對照。SSP-PCR方法同樣地用于檢測腫瘤和血液標(biāo)本中所有TAP等位基因。結(jié)果在一組宮頸癌中7/27(26%)顯示出HLA-A基因突變,12/23(52%)顯示TAP基因突變。2/14CIN2-3病變檢測到HLA基因突變,14例中無一例TAP突變,突變頻率顯著少于宮頸癌標(biāo)本(P<0.01)。與對照人群相比宮頸癌病人的TAP2A/2B雜合基因型更易檢出(P<0.02)。

  4.宮頸癌與腫瘤基因遺傳多態(tài)性

  雖然所有婦女中GSTM1和GSTT1的基因型與宮頸癌進(jìn)展無顯著相關(guān)性,GSTM1無效基因型在高危型HPV感染婦女中與宮頸癌進(jìn)展危險性的增加顯著相關(guān)。

  雖然全部的GSTT1無效基因型頻率在高危型HPV感染宮頸癌病人中顯著低些,但在有GSTT1無效和Arg/Arg基因型婦女中,被觀察到的危險性增加幾乎有2倍。雖然GSTT1無效和Arg/Arg基因型婦女與GSTM1存在和p21包含基因型婦女相比,發(fā)生宮頸癌的危險性增加了3.3倍,但GSTM1和醫(yī)學(xué)教`育 網(wǎng)搜集整理p21及p53之間沒有顯著性增加作用。結(jié)果提示宮頸癌的危險性在高危型HPV感染的婦女中與GSTM1基因型相關(guān),在宮頸癌發(fā)生中存在基因-基因的交互作用。研究認(rèn)為,在編碼解毒酶位點(diǎn)的多個等位基因與宮頸癌危險性相關(guān)。

  隨著分子生物學(xué)相關(guān)技術(shù)的發(fā)展,有望對宮頸癌發(fā)病原因、致病機(jī)理、病程進(jìn)展和治療愈后的分子機(jī)制在基因和分子水平上作更進(jìn)一步的研究,對早期診斷、早期治療、延長宮頸癌患者的生存時間和提高宮頸癌病人的生活質(zhì)量具有重要的意義。

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