腫瘤難治，原因在于化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，對正常細胞的殺傷作用也很大，正所謂“殺敵一千，自損八百”，病人最后都是無法耐受化療藥物的毒性，而 喪失治愈的機會。如果能夠將毒性很大的化療藥物靶向送入到腫瘤細胞，在殺死腫瘤細胞的同時不對正常細胞造成損害，那么很多腫瘤患者將得以治愈，從而徹底改 變腫瘤的絕癥局面。

7月12日，國際化學類刊物《先進材料》（Advanced Materials）刊登了浙江大學藥學院陳樞青課題組在抗腫瘤新藥設計上的重要研究成果，該論文全部研究工作均由浙大師生在國內(nèi)完成，標志著該課題組的 研究水平進入了國際前沿。另一篇抗腫瘤新藥設計的論文也于8月1日在國際重要刊物《新藥研究》（Investigational New Drugs）在線發(fā)表醫(yī)`學教育網(wǎng)搜集整理。

XDC概念的提出

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug conjugates， ADC）俗稱“生物導彈”，是利用抗體獨特的靶向性質和細胞毒極強的藥物偶聯(lián)設計的一種抗腫瘤新藥，能夠精準地將藥物富集在腫瘤組織，從而在殺死腫瘤細胞的同時對正常細胞沒有毒性。2013年2月22日，美國食品藥品管理局批準了羅氏制藥公司的T-DM1上市，使ADC的研究成為抗腫瘤藥物領域的熱點。但是，抗體藥物分子量很大，很多實體瘤不容易到達，制備困難，成本昂貴。因此，尋找合適的靶向載體仍然是一個亟待研究的關鍵性問題。

陳樞青教授課題組與浙江海正藥業(yè)股份有限公司合作，致力于新型ADC的設計研究，最先提出“X”DC的概念，其中“X”代表所有可以靶向腫瘤細胞的分子，包括抗體和其他類型的分子。他們創(chuàng)新性地利用腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand， TRAIL）能夠與腫瘤細胞表面受體結合后被腫瘤細胞快速內(nèi)吞的特性，設計了一種新穎的TRAIL-MMAE偶聯(lián)物（原理見示意圖1），研究顯示該偶聯(lián)物具有很好的特異性殺傷腫瘤細胞的作用，論文近日發(fā)表在材料類期刊 《Advanced Materials》 （IF=14.8）上。該論文從設計、合成、機理、體外活性評價和靶向實驗等方面對TRAIL-MMAE偶聯(lián)物進行了全面描述，表明該新型配體-藥物偶聯(lián)物可作為靶向抗腫瘤藥物的前景，從而拓寬了ADC藥物“彈頭”的選擇范圍，詮釋了“X”DC概念的正確性。尤其所選擇的TRAIL不僅本身具有抗腫瘤作用，還具有分子量小，易于透過血管，內(nèi)吞性能好，制備簡單，成本較低等優(yōu)點，為其進一步的新藥研發(fā)奠定了基礎，也為ADC理論的擴展做出了貢獻。

在該研究組的另一項研究中，他們利用抗CD20抗體偶聯(lián)小分子毒素（原理見示意圖2），也取得了驚人的特異性抗腫瘤效果。不僅可以發(fā)現(xiàn)毒素分子全部定位在腫瘤組織，還可以檢測到植入動物的腫瘤全部消失，這樣的抗腫瘤效果在通常藥物試驗中極為罕見。這種藥物一旦批準上市，可以在不損害患者正常細胞的同時，大量殺滅腫瘤細胞，為腫瘤治療帶來光明的前景。

這些研究成果已經(jīng)申請發(fā)明專利3項，進一步開發(fā)可望進入臨床試驗。

陳樞青教授介紹生物探索采訪

問：X可看成抗腫瘤藥物的彈頭，據(jù)您所知有多少種其它分子（作為X）治療腫瘤？

陳樞青教授：國際上目前正在研究的都是用抗體作為導向分子，因此叫ADC.我們認為不僅是抗體，其他具有特異定向作用的分子也可以用作小分子毒素的載體，如受體的特異性配體等，只要它們具有定向性和內(nèi)吞性兩個功能。為了驗證這個理論，我們選擇了TRAIL，并對其定向性和內(nèi)吞性進行了研究，確定其具有這些特性之后，才進行了我們發(fā)表在Advanced Materials的研究工作，目的是擴大小分子毒素載體的可選擇范圍，以促進這個領域的快速發(fā)展，滿足臨床對高效低毒抗腫瘤新藥的需求。由于這類靶向性藥物也稱之為ADC，就有些名不副實，因此，我們提出了“X”DC的概念，翻譯成中文最合適是靶向毒素偶聯(lián)物。

問：靶向毒素偶聯(lián)物走向臨床需要在哪些方面優(yōu)化，才能取得像抗體偶聯(lián)藥物一樣的研究地位？

陳樞青教授：榜樣的作用是無窮的，只要有一個這類藥物率先上臨床，就會有大量研究者發(fā)現(xiàn)其潛力所在，蜂擁而上。

問：靶向毒素偶聯(lián)物相比于抗體偶聯(lián)藥物具有哪些優(yōu)勢或缺點？

陳樞青教授：優(yōu)勢主要體現(xiàn)在這些靶向毒素偶聯(lián)物的分子量比抗體偶聯(lián)藥物小，易于到達腫瘤部位，易于被內(nèi)吞進入腫瘤細胞，尤其是針對實體瘤，估計治療效果會比較好。另一個優(yōu)勢就是比抗體易于生產(chǎn)，可降低成本，讓更多患者得到治療。我估計缺點也是因為其較小的分子量，可導致體內(nèi)半衰期較短，這個問題需要在臨床試驗時，根據(jù)毒性和療效的情況選擇給藥頻率。

問：這項技術為腫瘤治療帶來非常光明的前景，我們非常關切地想知道，這項技術研制的藥物何時能應用于臨床？老百姓什么時候能享受到這一好處？

陳樞青教授：為了保證新藥的安全性和有效性，需要做大量的規(guī)范性試驗。常規(guī)情況下臨床前研究至少需要2-3年，臨床研究需要3-5年，遇到特殊情況時間會更長。

問：根據(jù)Citeline數(shù)據(jù)，目前世界范圍內(nèi)的ADC藥約有145種，其中30種正處于積極開發(fā)狀態(tài)。從疾病的角度來看，面向乳腺癌的ADC藥的臨床試驗數(shù)目最多，其次是非霍奇金氏淋巴瘤及頭頸癌，那您這種方法特別適用于哪些癌癥？能夠殺傷哪種類型的腫瘤細胞？

陳樞青教授：根據(jù)腫瘤的生長部位來分類腫瘤，目前來看已經(jīng)過時了，我覺得根據(jù)腫瘤標志物來分類更科學，更適合醫(yī)生選擇藥物。靶向毒素偶聯(lián)物和抗體偶聯(lián)藥物一樣，要針對腫瘤的特異性標志物來選擇治療的腫瘤。