細(xì)胞凋亡的機制介紹：

細(xì)胞凋亡的機制

（一）氧化損傷：氧自由基的損傷。各種氧化劑（H2O2等）可直接誘導(dǎo)凋亡，抑制SOD的活性也可導(dǎo)致凋亡。

機制：1、氧自由基激活P53基因；2、活化多聚ADP核糖轉(zhuǎn)移酶；3、攻擊細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸，直接造成細(xì)胞膜的損傷；4、激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶；5、引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞，使Ca2+通透性增加；6、活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，AP-1等，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。

（二）鈣穩(wěn)態(tài)失衡

機制：1、激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶；2、激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，利于凋亡小體形成；3、激活核轉(zhuǎn)錄因子；4、Ca2+在ATP配合下暴露核小體之間的酶切位點，有助于DNA內(nèi)切酶切割DNA.

（三）線粒體損傷：

機制：線粒體內(nèi)、外膜之間的通透性轉(zhuǎn)換孔（PTP）在凋亡誘導(dǎo)因素作用下由正常情況下的關(guān)閉狀態(tài)轉(zhuǎn)為開放，使細(xì)胞凋亡的啟動因子從線粒體逸出。

凋亡與疾病

（一）細(xì)胞凋亡不足：腫瘤、自身免疫病。

（二）凋亡過度：

1、心血管疾病

心肌缺血與缺血-再灌注損傷：此類細(xì)胞凋亡的特點—缺血早期以細(xì)胞凋亡為主，晚期以細(xì)胞壞死為主；梗死灶的中央以細(xì)胞壞死為主，周邊部分以細(xì)胞凋亡為主；輕度缺血以細(xì)胞凋亡為主，重度缺血通常發(fā)生壞死；缺血-再灌注損傷時發(fā)生的凋亡比同時間的單純?nèi)毖鼑?yán)重；急性、嚴(yán)重的心肌缺血以心肌壞死為主，慢性、輕度的以凋亡為主。

心力衰竭：此過程中，氧化應(yīng)激、壓力或容量負(fù)荷過重、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、細(xì)胞因子、缺血、缺氧都可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。

2、神經(jīng)元退行性疾病

阿爾茨海默氏?。ˋD），帕金森氏病，多發(fā)性硬化癥等。AD造成神經(jīng)元喪失的主要機制是細(xì)胞凋亡—與Ca2+內(nèi)流增加，激活與β-淀粉樣蛋白合成增加有關(guān)的基因，神經(jīng)元內(nèi)β-淀粉樣蛋白合成增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。

3、病毒感染：HIV感染導(dǎo)致CD4+淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡的因素：

（1）gp120與CD4+受體分子結(jié)合觸發(fā)CD4+淋巴細(xì)胞凋亡。

（2）合胞體形成：受HIV感染的大部分CD4+淋巴細(xì)胞逐步融合形成合胞體，在這個過程中或之后即可發(fā)生凋亡

（3）Fas基因表達(dá)上調(diào)：使CD4+淋巴細(xì)胞對Fas介導(dǎo)的凋亡敏感性提高。

（4）T細(xì)胞激活：HIV感染引起CD4+淋巴細(xì)胞處于被激活狀態(tài)，但與正常情況不同的是，CD4+淋巴細(xì)胞不但不發(fā)生增殖，反而發(fā)生凋亡。因為所處環(huán)境中生長因子的不足所致。

（5）細(xì)胞因子：TNF可通過與TNF受體-1結(jié)合而啟動死亡程序，也可刺激CD4+淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基，通過氧化應(yīng)激觸發(fā)凋亡。

（6）tat蛋白：HIV感染的細(xì)胞產(chǎn)生，可自由透過細(xì)胞膜。進(jìn)入CD4+淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，增強Fas抗原表達(dá)而提高細(xì)胞對凋亡的敏感性。

（7）HIV慢性感染階段：受感染的CD4+淋巴細(xì)胞可作為效應(yīng)細(xì)胞，未受感染的CD4+淋巴細(xì)胞可作為其靶細(xì)胞而被誘導(dǎo)發(fā)生凋亡。（這是慢性HIV感染時CD4+淋巴細(xì)胞減少的主要原因）。

（三）細(xì)胞凋亡不足與過度并存

動脈粥樣硬化即屬于此種情況，對內(nèi)皮細(xì)胞而言是凋亡過度，對平滑肌細(xì)胞而言則是凋亡不足。

細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義

1、利用凋亡相關(guān)因素

外源性TNF-α誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機制：抑制Bcl-2抗凋亡作用；激活I(lǐng)CE——促進(jìn)凋亡細(xì)胞的解體；引發(fā)氧化應(yīng)激，增強P53的促凋亡作用。

2、干預(yù)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：

阿霉素刺激腫瘤細(xì)胞在其細(xì)胞膜上表達(dá)Fas/FasL，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞間相互作用、交聯(lián)、引起凋亡。SPP具有轉(zhuǎn)遞增殖信號拮抗凋亡的作用。

3、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因：野生型P53突變后其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的效應(yīng)減弱。

4、控制凋亡相關(guān)的酶：凋亡執(zhí)行階段核酸內(nèi)切酶和Caspases發(fā)揮關(guān)鍵性作用，抑制其活性，可阻止細(xì)胞凋亡。另外提升細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平可加速凋亡。

5、防止線粒體跨膜電位的下降。