轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的治療具有高度的挑戰(zhàn)性和復(fù)雜性，由于大部分患者已喪失局部治療的機(jī)會(huì)，藥物是其基本的治療選擇。近20年來，隨著乳腺癌生物學(xué)特性和分子標(biāo)志物研究的深入，醫(yī)學(xué)界越來越深刻地認(rèn)識(shí)到MBC具有高度的異質(zhì)性，激素受體（HR）陽性、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽性以及三陰性乳腺癌（HR和HER2均為陰性）的治療策略具有很大差異。另一方面，隨著抗腫瘤藥物及組合方案的增多，MBC的各線治療有了更多選擇。正確理解MBC的生物學(xué)特性，才能合理運(yùn)用日益豐富的藥物進(jìn)行治療。

　　MBC的治療目標(biāo)是在有效預(yù)防治療相關(guān)性并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，延緩疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存期，同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤癥狀的緩解和生活質(zhì)量的改善。目前的MBC治療框架是：HER2陽性的患者應(yīng)考慮靶向治療（曲妥珠單抗、拉帕替尼等）；對(duì)于占MBC大多數(shù)的HER2陰性患者，其中無內(nèi)臟受累的HR陽性者可首選內(nèi)分泌治療；而有內(nèi)臟受累的HR陽性者和三陰性乳腺癌均應(yīng)首選化療，在此著重對(duì)化療進(jìn)行討論。

　　一線治療：紫杉類仍是基礎(chǔ)靶向方案獲益有別

　　MBC的一線化療包括單藥與聯(lián)合方案治療。單藥方案中應(yīng)用最廣泛的是紫杉類藥物；2002年以來的多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，在紫杉類基礎(chǔ)上聯(lián)用某些化療藥物（如卡培他濱、吉西他濱等）后可進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期。除少數(shù)方案外，目前MBC一線化療的大部分方案以紫杉類藥物為基礎(chǔ)，未來的靶向治療研究也大多在含紫杉類方案基礎(chǔ)上進(jìn)行，體現(xiàn)了紫杉類在MBC的一線化療中毋庸置疑的基石地位。現(xiàn)階段含紫杉類方案治療MBC的緩解率（RR）約為50%，紫杉類單藥的無進(jìn)展生存（PFS）和總體生存（OS）分別在6個(gè)月和1年左右，聯(lián)合方案的PFS和OS則分別提高至1年和2年。

　　近年來，幾項(xiàng)臨床研究證實(shí)，MBC患者在紫杉類藥物基礎(chǔ)上加用抗血管生成藥物貝伐單抗可進(jìn)一步改善療效。ECOG2100研究中，紫杉醇（泰素）聯(lián)合貝伐單抗后，治療MBC的客觀緩解率（ORR）可從13%顯著提高至29.9%（P<0.0001），PFS從6.11個(gè)月顯著延長(zhǎng)至11.4個(gè)月（P<0.0001）。而在2008年公布結(jié)果的AVADO研究中，多西他賽聯(lián)合不同劑量的貝伐單抗后，PFS的改善不到1個(gè)月（8.0對(duì)8.8或8.7個(gè)月），ORR的提高幅度也有限。上述兩項(xiàng)研究的結(jié)果顯示出不同紫杉類藥物聯(lián)合貝伐單抗后，獲益的幅度有較大差異，提示紫杉醇（而非多西他賽）聯(lián)合貝伐單抗可能帶來更大的生存獲益。

　　伊沙匹隆：蒽環(huán)/紫杉類耐藥患者的新選擇

　　蒽環(huán)類和紫杉類藥物在早期乳腺癌（EBC）輔助或新輔助化療中的應(yīng)用正越來越廣泛，故復(fù)發(fā)患者多已對(duì)上述兩類藥物耐藥。目前此類患者的治療選擇有限，臨床上迫切需要更強(qiáng)效的治療藥物。

　　近年來進(jìn)入臨床的埃博霉素類抗腫瘤藥伊沙匹隆為蒽環(huán)/紫杉類耐藥的MBC患者提供了新的選擇。該藥的作用機(jī)制與紫杉類相似，可促進(jìn)微管蛋白的聚合并抑制其解聚，使腫瘤細(xì)胞阻滯于G2/M期繼而發(fā)生凋亡。伊沙匹隆的分子結(jié)構(gòu)和微管蛋白結(jié)合位點(diǎn)與紫杉類完全不同，該藥治療βⅢ微管蛋白過表達(dá)的紫杉類耐藥性乳腺癌仍有效，并且不易被三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCTransporter）轉(zhuǎn)運(yùn)出腫瘤細(xì)胞外。因此，伊沙匹隆對(duì)多種機(jī)制的蒽環(huán)/紫杉類耐藥易感性均較低，對(duì)于經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類治療后復(fù)發(fā)的MBC仍有顯著的抗腫瘤作用。

　?、笃陔S機(jī)對(duì)照臨床研究CA163046和CA163048顯示，已發(fā)生蒽環(huán)/紫杉類耐藥或復(fù)治的MBC患者使用伊沙匹隆+卡培他濱治療，PFS和ORR均可較卡培他濱單藥治療顯著改善，證實(shí)了伊沙匹隆可改善蒽環(huán)/紫杉類耐藥或復(fù)治MBC的療效。基于上述研究數(shù)據(jù)，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）已于2007年批準(zhǔn)伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱用于蒽環(huán)/紫杉類耐藥MBC的治療。

　　以蒽環(huán)/紫杉類進(jìn)行輔助或新輔助化療后在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者一線治療選擇有限，且大多對(duì)蒽環(huán)和紫杉類藥物耐藥，因此這部分患者對(duì)于新的治療選擇有迫切的需求。在2008年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）上報(bào)告的一篇集合分析匯總了CA163046和CA163048研究的數(shù)據(jù)后顯示，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱一線治療蒽環(huán)/紫杉類輔助或新輔助化療后快速?gòu)?fù)發(fā)（≤1年）患者，療效明顯優(yōu)于卡培他濱單藥，為此類耐藥患者提供了更為有效的治療選擇。

　　與同為微管穩(wěn)定劑的紫杉類相似，伊沙匹隆同樣有外周神經(jīng)病變的不良反應(yīng)。2008年SABCS上，一項(xiàng)回顧性分析匯總了三項(xiàng)使用伊沙匹隆治療MBC的臨床研究數(shù)據(jù)，顯示伊沙匹隆單藥和聯(lián)合方案發(fā)生3～4度外周神經(jīng)病變的比例分別為14%和20%左右，且主要為感覺神經(jīng)病變，多為累計(jì)性，其恢復(fù)率（恢復(fù)到基線和1度病變）為76%～89%，中位恢復(fù)時(shí)間為5～6周，提示伊沙匹隆中重度外周神經(jīng)病變的發(fā)生率較低，持續(xù)時(shí)間短，并大多能得到緩解或消退。

　　三陰性乳腺癌：伊沙匹隆展現(xiàn)光明前景

　　三陰性乳腺癌具有較高的侵襲性且預(yù)后較差，病理表現(xiàn)主要為侵潤(rùn)性導(dǎo)管癌。此類乳腺癌尚無標(biāo)準(zhǔn)療法，目前的治療仍以化療為主。2008年SABCS上，一項(xiàng)回顧性分析匯總了CA163046和CA163048研究中超過400例三陰性乳腺癌的治療數(shù)據(jù)，顯示伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療此類MBC的PFS和ORR顯著優(yōu)于卡培他濱單藥組。安全性方面，在三陰性乳腺癌與上述兩項(xiàng)研究的患者總體中，伊沙匹隆聯(lián)合治療的各類不良反應(yīng)發(fā)生率相仿。因此，伊沙匹隆有望成為三陰性乳腺癌的更佳化療選擇。

　　總結(jié)

　　aMBC一線化療以紫杉類為基礎(chǔ)，聯(lián)合抗血管生成靶向治療可進(jìn)一步提高療效。

　　b與聯(lián)合多西他賽相比，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇治療MBC帶來的生存優(yōu)勢(shì)可能更大。

　　c伊沙匹隆治療蒽環(huán)/紫杉類耐藥的經(jīng)治患者可顯著改善療效，其外周神經(jīng)病變不良反應(yīng)程度較輕且持續(xù)時(shí)間短、易緩解。

　　d伊沙匹隆聯(lián)合方案一線治療蒽環(huán)/紫杉類輔助化療后快速?gòu)?fù)發(fā)患者及三陰性MBC均有較好療效。