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自青霉素問世以來,抗生素成為治療細(xì)菌感染的重要手段,但隨著細(xì)菌耐藥問題的日趨嚴(yán)重,如何合理應(yīng)用抗生素,提高其治療效果,降低其毒副作用,從而延緩細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)與發(fā)展,成為各科醫(yī)師共同關(guān)注的焦點(diǎn)。
在以往二三十年間,相當(dāng)多醫(yī)師認(rèn)為,聯(lián)合應(yīng)用抗生素可降低每種藥物使用劑量,且不易引發(fā)耐藥,因此在進(jìn)行抗感染治療時(shí)傾向于聯(lián)合使用多種抗生素。在某些感染性疾病的治療中,這一策略亦取得了顯著效果,如聯(lián)合化療方案有效降低了結(jié)核桿菌對利福平的耐藥性。
近年來,隨著新型抗菌藥物的研發(fā),單藥治療因其有效的抗菌活性、更少的毒副作用及方便的給藥途徑,臨床應(yīng)用呈逐漸上升趨勢。
近期,一些研究對抗生素聯(lián)合用藥和單藥治療策略進(jìn)行了重新評估。幾項(xiàng)薈萃分析提示,在一些感染性疾病如草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎和銅綠假單胞菌感染性膿毒癥中,聯(lián)合用藥與單藥治療的臨床療效無顯著差異。
本報(bào)特約北京大學(xué)第一醫(yī)院肖永紅教授與北京積水潭醫(yī)院趙斌教授分別從抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ),臨床常見感染性疾病抗菌藥物聯(lián)合和單藥治療的對比分析等角度,分析抗菌藥物聯(lián)用與單藥治療的是與非,詳見A10-A12版。
抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論與實(shí)踐
北京大學(xué)第一醫(yī)院肖永紅
臨床上,聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物是應(yīng)對耐藥菌或多重感染等的常用方法。
由于對抗菌藥物的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和安全性等認(rèn)識不足,聯(lián)合用藥常存在用藥指征過寬、聯(lián)合藥物種類過多和方式不當(dāng)(如抗菌譜及抗菌活性基本相同的兩種藥物聯(lián)用)等問題。
抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論與原則
抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用主要指將兩種抗菌機(jī)制或抗菌譜不同的藥物同時(shí)用于治療同一種感染,如阿莫西林與阿奇霉素聯(lián)合治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)。
對同一患者同時(shí)應(yīng)用多種抗菌藥物治療其罹患的不同感染,不屬嚴(yán)格意義的聯(lián)合用藥,而屬合并用藥,如對合并細(xì)菌、真菌感染的艾滋病患者同時(shí)行抗細(xì)菌與真菌治療。
抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對藥物抗菌活性與抗菌譜、細(xì)菌耐藥性及不良反應(yīng)均會產(chǎn)生影響。
抗菌活性與抗菌譜體外研究顯示,兩種不同類型抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同、相加、拮抗與無關(guān)四種結(jié)果。將各種抗菌藥物在聯(lián)合后與聯(lián)合前的最低抑菌濃度(MIC)比值相加所得的聯(lián)合抗菌分?jǐn)?shù)(FIC)是評估聯(lián)合用藥結(jié)果的指標(biāo),F(xiàn)IC<0.5、0.5~1、1~2和≥2分別表示存在上述四種結(jié)果。
臨床用藥的目的在于獲得協(xié)同與相加效果。研究顯示,氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類藥物、磺胺與甲氧芐啶、兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效果,而其他抗菌藥物聯(lián)合的藥效學(xué)結(jié)果尚難確定。
擴(kuò)大抗菌譜亦是聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的目的之一,尤其是針對嚴(yán)重或多重細(xì)菌混合感染等情況。例如,繼發(fā)性腹膜炎存在革蘭陰性桿菌與厭氧菌混合感染的可能,臨床可選用頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑治療;CAP可能存在非典型病原體混合感染,可選青霉素類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類。在上述情況下,可不考慮兩藥聯(lián)合的可能拮抗作用。
細(xì)菌耐藥性理論上,聯(lián)合用藥可減少細(xì)菌耐藥。
細(xì)菌耐藥機(jī)制之一是抗菌靶位自發(fā)變異與抗菌藥物的篩選。通常,細(xì)菌對單一抗菌藥物耐藥變異率為10-8左右,對兩種藥物產(chǎn)生耐藥的理論幾率為10-16,這將使耐藥所需細(xì)菌數(shù)量超過實(shí)際感染細(xì)菌量,可避免細(xì)菌耐藥產(chǎn)生。
但錯(cuò)誤的聯(lián)合用藥亦會導(dǎo)致多重耐藥菌的出現(xiàn),如階梯式逐步聯(lián)合抗結(jié)核治療易導(dǎo)致多重耐藥、甚至全耐藥結(jié)核菌產(chǎn)生。
不良反應(yīng)聯(lián)合用藥的協(xié)同效果可減少單一藥物劑量,避免劑量過大所致不良反應(yīng)。如兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。
抗菌藥物聯(lián)合的臨床應(yīng)用
感染性心內(nèi)膜炎20世紀(jì)70年代,β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類藥物治療感染性心內(nèi)膜炎的研究表明,頭孢唑啉聯(lián)合阿米卡星可提高對金黃色葡萄球菌的殺菌速度,奈夫西林聯(lián)合慶大霉素可協(xié)同清除動物心內(nèi)膜贅生物中細(xì)菌。上述藥物產(chǎn)生協(xié)同效果的可能機(jī)制是,β-內(nèi)酰胺類破壞細(xì)菌細(xì)胞壁,使細(xì)菌對氨基糖苷類藥物的通透性增加。
德林科維奇(Drinkovic)等研究顯示,對金黃色葡萄球菌感染所致自體瓣膜心內(nèi)膜炎,單一與聯(lián)合抗菌藥物使贅生物內(nèi)細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率無顯著差異。對人工瓣膜心內(nèi)膜炎,后者較前者更易清除細(xì)菌。
法拉格斯(Galagas)等發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)使用β-內(nèi)酰胺類相比,β-內(nèi)酰胺類與慶大霉素聯(lián)合治療的有效率、患者死亡率、外科手術(shù)率及復(fù)發(fā)率均無顯著差異,但后一組患者發(fā)生腎功能損害的概率顯著高于前者。
社區(qū)獲得性肺炎目前,治療CAP是否需要β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物以覆蓋非典型病原體的觀點(diǎn)也不統(tǒng)一。
弗賴(Frei)等對美國2453例CAP患者進(jìn)行了回顧性分析,結(jié)果表明,在初始時(shí)是否使用針對非典型病原菌的藥物對臨床療效無影響。
邁蒙(Maimon)等對13項(xiàng)CAP相關(guān)研究(共4314例患者)進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示,與單用氟喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺類藥物相比,β-內(nèi)酰胺與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合治療的效果無顯著差異,這提示治療CAP不必常規(guī)使用β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物。但兩者聯(lián)合治療伴膿毒癥的肺炎鏈球菌肺炎的效果優(yōu)于β-內(nèi)酰胺單藥,可顯著降低患者死亡率,其可能原因?yàn)榇蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物具免疫調(diào)節(jié)功能,可抑制細(xì)菌毒性代謝物產(chǎn)生,而非兩類抗菌藥物存在協(xié)同效果。
其他格里布爾(Gribble)等前瞻性觀察了哌拉西林單藥或與氨基糖苷類聯(lián)合治療嚴(yán)重感染的療效及治療中耐藥菌的發(fā)生情況。結(jié)果顯示,兩種治療方案的療效相似,但前者耐藥菌的檢出率顯著高于后者(42%對17%,P=0.04)。
抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用研究進(jìn)展
拮抗性抗菌作用針對如何聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物以克服細(xì)菌耐藥,2007年蔡特(Chait)等報(bào)告了一項(xiàng)有趣的研究結(jié)果。環(huán)丙沙星聯(lián)合多西環(huán)素對大腸埃希菌表現(xiàn)為拮抗性抗菌作用,敏感菌株生長顯著,而耐藥菌生長緩慢。這提示拮抗性抗菌藥物聯(lián)合有利于控制細(xì)菌耐藥,但上述結(jié)果尚待進(jìn)一步證實(shí)。
耐藥突變預(yù)防濃度近年來,由于抗菌藥物耐藥突變預(yù)防濃度(MPC)被發(fā)現(xiàn),有學(xué)者提出了聯(lián)合用藥以關(guān)閉耐藥突變窗的觀點(diǎn)。
細(xì)菌自發(fā)耐藥突變率極低,抗菌藥物對耐藥菌的選擇主要因其濃度處于選擇突變窗。處于該濃度范圍的抗菌藥物可殺滅所有非突變敏感菌,而對耐藥突變菌無效??咕幬镌谀退庍x擇窗中所處時(shí)間越長,選擇耐藥菌的機(jī)會越大。
理論上,聯(lián)合用藥可顯著降低細(xì)菌耐藥選擇的概率,提高藥物濃度或聯(lián)合用藥可避免抗菌藥物對耐藥菌的選擇。但目前尚無利用耐藥選擇窗指導(dǎo)聯(lián)合用藥的臨床研究報(bào)告。
聯(lián)合抗真菌除上述相關(guān)研究外,亦有諸多聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物治療侵襲性真菌感染的研究報(bào)告,但研究結(jié)果差別較大。
真菌感染診斷較困難,缺乏評價(jià)治療效果的客觀標(biāo)準(zhǔn),抗真菌藥物的體內(nèi)外抗菌活性差別大、價(jià)格昂貴及安全性等因素都制約了抗真菌藥物臨床應(yīng)用研究的進(jìn)展。
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