摘要：硝酸酯作為臨床上最古老的心血管藥物之一。從1879年首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作，至今已一百多年，并已廣泛應(yīng)用于臨床。本文就硝酸酯治療進(jìn)展分下五方面闡述：

　　一、硝酸酯對(duì)血管的作用及細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制；二、硝酸酯臨床應(yīng)用及相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)；三、硝酸酯類藥物可能的有益作用；四、硝酸酯類藥物及特點(diǎn)；五、硝酸酯的耐藥性。

　　關(guān)鍵詞：硝酸酯　　治療　新進(jìn)展

　　硝酸酯作為臨床上最古老的心血管藥物之一，在應(yīng)用了一百多年后才了解其作用機(jī)理。早在1867年英國(guó)愛丁堡的一名醫(yī)生Lander Brunton在治療上消化道出血時(shí)，發(fā)現(xiàn)病人在上消化道出血時(shí)心絞痛發(fā)作減輕的臨床現(xiàn)象，而這一臨床現(xiàn)象現(xiàn)在已經(jīng)能用硝酸酯的作用原理很好地解釋；　William　Murrell在1879年首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作，這一年也因此被確立為硝酸酯的首次臨床應(yīng)用，1999年，在德國(guó)的柏林舉行“硝酸酯-120年”大會(huì)，紀(jì)念硝酸酯的臨床應(yīng)用120周年。

　　目前國(guó)內(nèi)外仍不斷有新的不同的硝酸酯劑型的研制。硝酸酯已廣泛應(yīng)用于臨床，安全有效，因此才有如此的生命力，硝酸酯在臨床的應(yīng)用仍大有前途。

　　一、硝酸酯對(duì)血管的作用及細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制

　?。ㄒ唬┭茏饔茫翰煌瑒┝康南跛狨ヮ愃幬镒饔糜谘芸僧a(chǎn)生不同的效應(yīng)。

　?。?）小劑量：擴(kuò)張容量血管（靜脈），使靜脈回流減少，左室舒張末壓下降（LVEDP）

　　（2）中等劑量：擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈（例如：心外膜下的冠狀動(dòng)脈）

　?。?）大劑量：擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈，可降低血壓。雖然容量血管的明顯擴(kuò)張也可影響血壓，但阻力小動(dòng)脈的擴(kuò)張影響血壓更明顯。

　　在冠狀動(dòng)脈造影時(shí)應(yīng)用硝酸酯類藥物有時(shí)未見明顯的冠脈擴(kuò)張。遵循伯肅葉公式：Q=　πr48nL?。≒1－P2），Q：流量；r：管腔半徑；L：管腔長(zhǎng)度；P1－P2：管腔兩側(cè)壓差，管徑和血液的流量的變化并非呈簡(jiǎn)單的倍數(shù)關(guān)系，而成4次方關(guān)系；半徑增加：1→2，血流量增加：1→16，血管阻力下降：1→1/16.因此，冠狀動(dòng)脈血管半徑實(shí)際上增加的幅度雖然較小，而血流量增加的幅度卻很大，如冠狀動(dòng)脈血管半徑增加：1→1.1，血流量增加：1→1.46，血管阻力下降：1→0.73.這樣小的管徑增加冠狀動(dòng)脈造影不容易顯示，而血流量增加了近50%.

　　（二）細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制

　　硝酸酯在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)SH基結(jié)合，產(chǎn)生EDRF（NO），激活鳥苷酸環(huán)化酶，使鳥苷酸（cGMP）生成增加，后者又促使平滑肌Ca離子內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛使血管擴(kuò)張。

　　二　硝酸酯臨床應(yīng)用及相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)

　　硝酸酯臨床應(yīng)用指征主要有以下三種（Editorials：　Abrams　AJC　198964：931?。?/p>

　　1.心肌缺血綜合癥：穩(wěn)定心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛，冠狀動(dòng)脈痙攣，無痛性心肌缺血，急性心肌梗死

　　2.充血性心力衰竭：擴(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷

　　3.控制血壓：急癥高血壓，手術(shù)期高血壓，老年收縮期高血壓

　　到目前為止沒有新的臨床指征增加。

　?。ㄒ唬┬募∪毖?/p>

　　1在心肌缺血治療中的作用機(jī)制

　　氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治療包括降低氧耗量和增加氧供兩個(gè)方面。降低氧耗的藥物有硝酸酯類藥物，β受體阻滯劑和鈣拮抗劑；增加氧供的方法有冠狀動(dòng)脈旁路移植；溶栓治療；擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的藥物（硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑）；冠狀動(dòng)脈內(nèi)球囊擴(kuò)張及支架術(shù)；冠狀動(dòng)脈內(nèi)激光、旋切、旋磨治療；主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏術(shù)可同時(shí)降低氧耗并增加氧供。

　　硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制：1降低氧耗量：（1）擴(kuò)張靜脈，前負(fù)荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降；（2）擴(kuò)張動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，氧耗量下降。2增加氧供的機(jī)制：（1）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈：改善冠狀動(dòng)脈痙攣；擴(kuò)張偏心性病變血管；開放冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)；顯著降低血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量。（2）減少靜脈回流。心肌灌注主要依賴舒張期的冠狀動(dòng)脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP，（ADP：動(dòng)脈舒張壓；LVEDP：左室舒張末期壓力）。靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。

　　2硝酸酯用于心肌缺血的臨床效益

　　緩解心絞痛，增加運(yùn)動(dòng)耐量，改善心肌缺血（心電或核素的檢查指標(biāo)）；減少急性冠脈綜合征的發(fā)生。（Cir　1970，41：869??；AJC　1979，43：265

　??；Cir　1977，56：205；Lancet　1988，1：1088??；Clin　Cardiol　1999，20：303）

　　以上指標(biāo)均為臨床替代指標(biāo)。臨床替代指標(biāo)是短期指標(biāo)。觀察藥物的長(zhǎng)期指標(biāo)即：預(yù)后終點(diǎn)指標(biāo)，可用以觀察藥物對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。短期指標(biāo)結(jié)果有時(shí)和長(zhǎng)期預(yù)后并不一致。

　　3相關(guān)的臨床試驗(yàn)

　　自80-90年代循證醫(yī)學(xué)概念引入臨床后，要求不單要看藥物的短期的療效，更重要是要觀察其對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確，那么長(zhǎng)期治療結(jié)果又如何？

　　評(píng)價(jià)硝酸酯類藥物治療對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后影響的試驗(yàn)有：

　　（1）1991年的ISIS-4隨機(jī)開放試驗(yàn)　入選58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開搏通、單硝酸異山梨醇酯、Mg治療。觀察終點(diǎn)為死亡率及事件發(fā)生率；觀察時(shí)間為1年。

　　結(jié)果未能證明單硝酸異山梨醇酯及Mg對(duì)預(yù)后有影響，為中性結(jié)果。

　?。?）1992年的GISSI-3隨機(jī)開放試驗(yàn)　入選18995名急性心肌梗死后患者分三組，分別使用藥物：賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預(yù)后終點(diǎn)：生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對(duì)預(yù)后有影響。

　　以上兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后，臨床上曾認(rèn)為硝酸酯似乎并不是一個(gè)很滿意的藥物，短期治療有效，長(zhǎng)期結(jié)果并未見好處，有一段時(shí)間曾在臨床上引起混亂。

　　最近對(duì)這些問題有不少評(píng)論，也澄清了一些問題，Niemeyer　M.G.（120　years　of　Nitrate　Therapy，2000）和Teo　K.K（AHJ　1999，138：400，Editorial）對(duì)上述試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表評(píng)論，其觀點(diǎn)總結(jié)有以下三點(diǎn)：

　?。?）GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究，影響了對(duì)比結(jié)果（受主觀因素影響）

　?。?）有缺血癥狀的患者不可能作長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照研究。

　　服用安慰劑患者，由于目前無其他藥物可替代硝酸酯預(yù)防心絞痛發(fā)作，因此后期使用了硝酸酯類藥物，因此，并非真正的安慰劑對(duì)照。

　　（3）觀察長(zhǎng)期預(yù)后的臨床試驗(yàn)中，硝酸酯藥物耐藥性的問題不能很好解決。

　　硝酸酯類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，臨床上通過改變用藥時(shí)間、劑量來解決耐藥性的問題。但臨床試驗(yàn)中藥物用法、劑量固定，不可以隨意調(diào)整用藥劑量。長(zhǎng)期固定劑量服用硝酸酯藥物，多數(shù)患者均耐藥，此與實(shí)際臨床應(yīng)用完全不同。

　　由于目前臨床試驗(yàn)不能解決雙盲，隨機(jī)和長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照及長(zhǎng)期用藥耐藥性的問題，因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評(píng)判硝酸酯對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

　?。ǘ┬牧λソ?/p>

　　1.硝酸酯用于心力衰竭的治療機(jī)理

　?。?）減少靜脈回流，降低心臟前負(fù)荷，減輕肺淤血；

　　（2）大劑量時(shí)可降低動(dòng)脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時(shí)硝酸酯類藥物的劑量可能需要較大。

　　2.臨床效益（替代終點(diǎn)）（Cir　1991，84：2040??；AJC　1996，77：31；AJC　1996，77：41；Cir　1994，89：1609；AJC　1998，81：57）硝酸酯可改善心衰癥狀，增加心肌收縮功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善血流動(dòng)力學(xué)，減小左室容積及二尖瓣返流

　　3.相關(guān)臨床試驗(yàn)（預(yù)后終點(diǎn)）

　　（1）1986年V-HeFT?、耠S機(jī)、雙盲研究，入選642例，慢性心力衰竭患者，使用藥物為：肼苯達(dá)嗪+二硝酸異山梨醇酯（H+I）、哌唑嗪、安慰劑，隨訪3年，觀察預(yù)后終點(diǎn)：死亡率。結(jié)果，H+I與安慰劑或哌唑嗪比較，降低心衰的死亡率。

　?。?）1991年的V-HeFT

　　Ⅱ隨機(jī)、雙盲研究，入選804例慢性心力衰竭患者，使用藥物：依那普利，肼苯達(dá)嗪+二硝酸異山梨酸酯（H+I），隨訪2.5年。發(fā)現(xiàn)依那普利改善生存率優(yōu)于H+I.聯(lián)合用藥物組對(duì)提高左室射血分?jǐn)?shù)及運(yùn)動(dòng)耐量較前者更好。

　　在硝酸酯對(duì)慢性心力衰竭的長(zhǎng)期治療的研究中，做到雙盲，隨機(jī)和安慰劑對(duì)照。硝酸酯為慢性心力衰竭的輔助治療，改善心臟功能；對(duì)生存期的改善，硝酸酯和肼苯達(dá)嗪聯(lián)合用藥比安慰劑好，但不如ACEI.

　　三、硝酸酯類藥物可能的有益作用

　　2000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來硝酸酯類的研究結(jié)果，將硝酸酯應(yīng)用于心血管臨床可能的有益作用總結(jié)如下：

　?。?）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈；

　?。?）降低心臟前、后負(fù)荷；

　?。?）使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布；

　?。?）可用于高血壓危象治療；

　　（5）用于成人呼吸窘迫綜合征；

　　（6）改善心室重構(gòu)；

　?。?）抑制血小板聚集；

　?。?）抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮；

　?。?）保護(hù)血管內(nèi)皮防止過氧化；

　?。?0）抑制LDL過氧化

　　四、硝酸酯類藥物及特點(diǎn)

　　硝酸酯藥物主要是以下三種：硝酸甘油（NG）、二硝酸異山梨醇酯（消心痛ISDN）、5-單硝異山梨醇酯（ISMN）。亞硝酸異戊酯及戊四醇酯臨床上已基本不用了。這三種硝酸酯可用于不同的給藥途徑，形成不同制劑，以滿足終止和預(yù)防心絞痛發(fā)作的需要。通常有5種給藥途徑，

　　（1）舌下含片（NG，ISDN）：無肝首過代謝，作用快，急性期應(yīng)作首選，作用時(shí)間短

　?。?）口腔噴霧（NG，ISDN）：同口含，由于吸收面積大，作用更快

　?。?）口服（ISDN，ISMN，NG）：

　　硝酸甘油：生物利用度極低，普通制劑很少用于口服。偶見緩釋劑型。

　　硝酸異山梨酯：生物利用度為20-30%，半衰期僅30分鐘，常有峰形作用（濃度很快升高后又很快下降，頭痛）。所以普通劑型如消心痛普通片效果并不理想。緩釋劑國(guó)外應(yīng)用較多。

　　單硝酸異山梨酯：是ISDN的代謝產(chǎn)物，口服無首過代謝，生物利用度幾乎100%，半衰期4-5小時(shí)，普通制劑Bid服藥，緩釋劑型Qd服藥，是較理想的口服藥。有3種劑型包括普通、緩釋和控釋劑型

　?。?）靜脈（NG，ISDN）：無首過代謝，血藥濃度迅速上升，作用恒定，易于調(diào)節(jié)

　　（5）皮膚（NG，ISDN）：無首過代謝，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，有油膏、貼膜、噴霧劑。

　　單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑，那么是否有必要制成靜脈制劑？ISMN無肝首過效應(yīng)，生物利用度100%，半衰期長(zhǎng)達(dá)4-5小時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)。ISMN無生物利用度的問題，靜脈達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間長(zhǎng)（24小時(shí)），常需彈丸注射，調(diào)整用藥較困難；另外5-單硝口服和靜脈有相同的生物利用度，靜脈4mg/h要1.5-2小時(shí)才能達(dá)到有效的治療濃度，起效落后于一次性口服10mg.由此可見單硝酸異山梨酯靜脈給藥價(jià)值不大，而且不如硝酸甘油和硝酸異山梨酯靜脈制劑更能滿足臨床治療需要。

　　五　硝酸酯的耐藥性

　　硝酸酯的耐藥性是硝酸酯治療中常出現(xiàn)的現(xiàn)象，診斷主要通過三個(gè)方面：臨床癥狀，原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果；通過運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)；血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）。有關(guān)硝酸酯耐藥性機(jī)理研究較多，目前主要有三個(gè)學(xué)說：SH基耗竭；體液內(nèi)分泌如RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)；NO被氧自由基滅活（其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產(chǎn)者）。減少耐藥性的產(chǎn)生主要有以下方法：小劑量使用，減少用藥次數(shù)，避免持續(xù)使用，提供8小時(shí)無硝酸酯的空白期。對(duì)于不同制劑又有不同方法。

　　口服：一日多次的藥物要偏時(shí)性服用（Bid：早晨7-8am，下午3-4pm　最后一粒不晚于6pm）或采用一日一次長(zhǎng)效制劑；

　　靜脈：避免24小時(shí)持續(xù)用（危重例外）；

　　貼膜：貼用每天不超過16小時(shí)；口含及噴霧：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管緊張素受體抑制劑（Cir.1995，92

　　I：392）、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治療）、卡維地洛（抗氧化作用）可防止耐藥性的產(chǎn)生。