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本章重點(diǎn):細(xì)胞間信息傳遞過程、細(xì)胞間信息物質(zhì),受體的類型及特點(diǎn),細(xì)胞膜受體介導(dǎo)的信息傳遞途徑;包括 cAMP-蛋白激酶途徑、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑、cGMP-蛋白激酶途徑、酪氨酸蛋白激酶途徑、核因子кB途徑。細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞途徑。信息傳遞途徑的交互聯(lián)系。
本章難點(diǎn):G蛋白的結(jié)構(gòu)和功能、受體的結(jié)構(gòu)及功能、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑、酪氨酸蛋白激酶途徑。
一.細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
要點(diǎn):細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括:細(xì)胞釋放信號(hào)分子→與靶細(xì)胞受體特異結(jié)合→對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換→啟動(dòng)各種轉(zhuǎn)導(dǎo)物偶聯(lián)的信號(hào)傳遞系統(tǒng)→產(chǎn)生生物效應(yīng)。
(一)信息物質(zhì)
1.細(xì)胞間信息物質(zhì):由特定細(xì)胞釋放的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)。有蛋白質(zhì)和肽類氨基酸及其類固醇一氧化氮等信號(hào)分子。除經(jīng)典的激素外,還包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等。
2.細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì):很多信號(hào)分子作為第一信使不能透過細(xì)胞膜,通過受體,激活細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子,引起生物效應(yīng)稱為第二信使。常見的第二信使包括cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等。
基本要求:
1. 掌握細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。
2. 熟悉細(xì)胞間信息物質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)。
基本概念
1. 細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo):
2. 第二信使:激素與受體結(jié)合后,靶細(xì)胞內(nèi)有膜外激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的 某些小分子化合物,如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等,在激素作用中起信息傳遞和放大作用。這些靶細(xì)胞內(nèi)的小分子化合物成為第二信使。
二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體
受體分為兩類:
(一)膜受體
1.環(huán)狀受體 (離子通道型受體)
多為神經(jīng)遞質(zhì)受體,受體分子構(gòu)成離子通道。受體與信號(hào)分子結(jié)合后變構(gòu),導(dǎo)致通道開放或關(guān)閉。引起迅速短暫的效應(yīng)。
2.蛇型受體
7個(gè)跨膜α-螺旋受體, 有100多種,都是單條多肽鏈糖蛋白,如G蛋白偶聯(lián)型受體。
3.單跨膜α-螺旋受體
包括酪氨酸蛋白激酶型受體和非酪氨酸蛋白激酶型受體。
?。?) 酪氨酸蛋白激酶型受體 這類受體包括生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體等。與相應(yīng)配體結(jié)合后,受體二聚化或多聚化,表現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶活性,催化受體自身和底物Tyr磷酸化,有催化型受體之稱。
(2) 非酪氨酸蛋白激酶型受體,如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體等,。當(dāng)受體與配體結(jié)合后,可偶聯(lián)并激活下游不同的非受體型TPK,傳遞調(diào)節(jié)信號(hào)。
(二)胞內(nèi)受體
位于胞液或胞核,結(jié)合信號(hào)分子后,受體表現(xiàn)為反式作用因子,可結(jié)合DNA順式作用元件,活化基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。包括類固醇激素受體、甲狀腺激素受體等。 胞內(nèi)受體都是單鏈蛋白,有4個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū):①高度可變區(qū) ②DNA結(jié)合區(qū) ③激素結(jié)合區(qū) ④絞鏈區(qū)
(三)受體與配體作用的特點(diǎn)是:①高度親和力,②高度特異性,③可飽和性
基本要求:
1.掌握受體的概念。
2.熟悉膜受體及胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)、類型及特點(diǎn)。
3.了解受體與配體結(jié)合的特點(diǎn)。
基本概念:
1. 受體:位于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi),能特異性識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合,進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì),膜受體多為鑲嵌糖蛋白:胞內(nèi)受體全部為DNA結(jié)合蛋白。受體在細(xì)胞信息傳遞過程中起極為重要的作用。
2. G蛋白:即鳥苷酸結(jié)合蛋白,是一類位于細(xì)胞膜胞漿面、能與GDP或GTP結(jié)合的外周蛋白,由α、β、γ三個(gè)亞基組成。以三聚體存在并與GDP結(jié)合者為非活化型。當(dāng)α亞基與GTP結(jié)合并導(dǎo)致βγ二聚體脫落時(shí)則變成活化型,可作用于膜受體的不同激素,通過不同的G蛋白介導(dǎo)影響質(zhì)膜上某些離子通道或酶的活性,繼而影響細(xì)胞內(nèi)第二信使?jié)舛群秃罄m(xù)的生物學(xué)效應(yīng)。
三、信息的傳遞途徑
要點(diǎn):分為膜受體介導(dǎo)和膜內(nèi)受體介導(dǎo)的兩條信息途徑。
(一) 受體介導(dǎo)的信息途徑
1.cAMP-蛋白激酶途徑
是激素代謝調(diào)節(jié)的主要途徑。該途徑的特征是靶細(xì)胞內(nèi)濃度改變和激活蛋白激酶A。其信息傳遞過程可歸納為: 胞外信息物質(zhì)→受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物學(xué)效應(yīng)。
胰高血糖素、腎上腺素、甲狀旁腺素等到達(dá)靶細(xì)胞后,與膜受體結(jié)合?;罨募に?受體復(fù)合物可結(jié)合G蛋白,釋出激活的G蛋白。再激活腺苷酸環(huán)化酶。
2. cAMP的生成及作用
腺苷酸環(huán)化酶 磷酸二酯酶
ATP————————→cAMP ————————→5’-AMP
Mg2+ PPi Mg2+ H2O
cAMP可活化cAMP依賴性蛋白激酶( PKA),PKA為變構(gòu)酶 。
3.PKA的作用:PKA屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,可使酶、靶蛋白等磷酸化,產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。
?。?) PKA對(duì)代謝的調(diào)節(jié): PKA使物質(zhì)代謝中關(guān)鍵酶磷酸化共價(jià)修飾,改變關(guān)鍵酶活性,可調(diào)節(jié)糖原代謝,脂肪動(dòng)員等物質(zhì)代謝過程。
?。?)PKA對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié):cAMP濃度升高可使某些基因的表達(dá)增加,這些基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有共同的DNA序列,稱為cAMP應(yīng)答元件(CRE),轉(zhuǎn)錄因子稱CRE結(jié)合蛋白(CREB) 能與CRE結(jié)合, C亞基還可催化CRE調(diào)節(jié)蛋白(CREM)及轉(zhuǎn)錄因子磷酸化激活,促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。此外PKA可使組蛋白磷酸化后與DNA結(jié)合松弛而分離。
(二)Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑
以細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化為共同特征 ,Ca2+為第二信使。通過多種鈣結(jié)合蛋白直接或間接影響酶活性和離子通道的開關(guān),而產(chǎn)生生理效應(yīng)。
1.Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑
該信號(hào)通路是以三磷酸肌醇(IP3)及二脂酰甘油(DAG) 為第二信使的雙信號(hào)途徑。
?。?)IP3和DAG的功能
當(dāng)去甲腎上腺素、抗利尿激素等與受體結(jié)合后,通過G蛋白介導(dǎo)磷脂酶C,催化膜磷脂PIP2水解生成IP3和DAG,IP3和DAG分別通過兩條途徑參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IP3主要釋放細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+,使胞液中Ca2+增加,然后通過Ca2+-鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)影響細(xì)胞功能;DAG可活化PKC,然后催化細(xì)胞內(nèi)各底物磷酸化。
?。?) PKC的功能 屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。
① 調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝作用 PKC激活可使底物蛋白的絲\蘇氨酸磷酸化,還可提高胞漿內(nèi) Ca2+濃度, PKC參與調(diào)節(jié)的過程相當(dāng)廣泛。
?、?調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用 PKC到胞核磷酸化反式作用因子,加快立早基因的表達(dá),此過程稱為初級(jí)應(yīng)答。反式作用因子穿進(jìn)核膜,再被PKC磷酸化而活化,促進(jìn)細(xì)胞增殖基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),稱為次級(jí)應(yīng)答。
2.Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑 IP3為水溶性小分子,與胞液受體結(jié)合,可促進(jìn) Ca2+通道開放,胞液Ca2+濃度升高,Ca2+結(jié)合鈣調(diào)蛋白(CAM)使其激活。進(jìn)而激活Ca2+-CAM蛋白激酶。
受CaM激酶磷酸化調(diào)節(jié)的底物非常廣泛,包括代謝關(guān)鍵酶,信號(hào)相關(guān)酶類,如腺苷酸環(huán)化酶等。還通過靶蛋白磷酸化促使平滑肌收縮,加速神經(jīng)遞質(zhì)合成,促進(jìn)基因表達(dá)和細(xì)胞增殖。
基本要求:
1.熟悉影響細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的因素。
2.掌握PKA的結(jié)構(gòu)、激活過程及PKC的功能。
3.掌握cAMP-蛋白激酶途徑、Ca2+-磷脂、Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑的特點(diǎn)及過程。
基本概念:
1. 鈣調(diào)蛋白(CAM):是細(xì)胞內(nèi)的重要調(diào)節(jié)蛋白由一條多肽鏈組成,有4個(gè)結(jié)合位點(diǎn),當(dāng)胞漿內(nèi)Ca2+增高,與結(jié)合,其構(gòu)象發(fā)生改變而激活Ca2+- CAM激酶。
2. cAMP依賴性蛋白激酶( PKA):是一種由兩個(gè)催化亞基(C)和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基(R)組成的四聚體 。每個(gè)上有兩個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn),當(dāng)cAMP與R結(jié)合后, R脫落,游離的C是底物蛋白特定的絲/蘇氨酸殘基磷酸化。因其活性受cAMP調(diào)控,故稱cAMP依賴性蛋白激酶。
(三) cGMP 蛋白激酶途徑(PKG途徑)
cGMP 是激活蛋白激酶G(PK G)的第二信息分子,鳥甘酸環(huán)化酶(GC)作用于GTP 產(chǎn)生cGMP,人體細(xì)胞中存在兩種類型的鳥甘酸環(huán)化酶:結(jié)合型GC和可溶性GC, 它們的激活方式不同。結(jié)合型GC是漿膜整合蛋白,激素如心鈉素與其膜受體結(jié)合后激活該酶,該酶再催化GTP生成 cGMP,cGMP水平升高,進(jìn)一步激活蛋白激酶G??扇苄悦甘桥c亞鐵血紅素結(jié)合的胞漿蛋白, 可被一氧化氮激活. 一氧化氮合酶催化精氨酸生成NO ,NO與亞鐵血紅素結(jié)合并激活可溶性GC,可使cGMP水平升高并激活蛋白激酶G,PKG可使平滑肌松弛從而導(dǎo)致血管舒張。 硝酸甘油也可以產(chǎn)生NO而具有同樣作用。
(四) 酪氨酸蛋白激酶(TPK)途徑
單個(gè)跨膜α螺旋受體有兩種,一種主要是生長(zhǎng)因子受體, 膜外區(qū)是配體結(jié)合部位,跨膜區(qū)是單個(gè)α螺旋,胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)的活性, 這類受體屬于催化型受體。 另一類受體的胞內(nèi)區(qū)很短并沒有TPK活性 ,兩類受體分別介導(dǎo)不同的細(xì)胞信息傳遞途徑。
1 受體型TPK —Ras —MAPK途徑
胰島素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)或血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)類配體與TPK受體結(jié)合后,受體二聚體化和自身磷酸化。然后中介分子如Grb 2和SOS,通過其SH2結(jié)構(gòu)域與 受體胞內(nèi)區(qū)上已磷酸化的酪氨酸結(jié)合,進(jìn)一步激活 Ras,Ras 是小分GTP結(jié)合蛋白, 與GTP結(jié)合是活性形式,與GDP 結(jié)合是非活性形式. 激活的Ras再激活 raf 1, raf 1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶, 它通過磷酸化激活MAPKKK, 然后MAPKKK通過磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)以次激活 MAPKK和MAPK。最后 MAPK進(jìn)入細(xì)胞核,通過磷酸化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性,影響某些基因的轉(zhuǎn)錄。
2 JAK—STAT途徑
配體是大部分細(xì)胞因子和部分生長(zhǎng)因子及激素,受體是非催化型受體,它借助于胞漿中的TP K傳遞信息。 配體與非催化型受體結(jié)合后使JAK與受體的胞內(nèi)區(qū)結(jié)合而被激活, JAK是一類胞漿TPK,它通過使STAT磷酸化而激活,激活的STAT由胞漿進(jìn)入細(xì)胞核, 不但把信息帶到細(xì)胞核,而且它作為轉(zhuǎn)錄因子可以直接調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。
二 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息途徑
配體是類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸,受體位于細(xì)胞核或細(xì)胞漿,屬于配體誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子。配體是脂溶性分子,可穿過細(xì)胞膜和細(xì)胞核膜進(jìn)入細(xì)胞核 ,與核內(nèi)受體結(jié)合后使受體的構(gòu)像改變而被激活, 受鐵二聚體化后與基因上游的激素應(yīng)答元件(HRE)結(jié)合而激活基因轉(zhuǎn)錄。
總之, 細(xì)胞信息傳遞途徑包括配體 受體和轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。配體主要包括激素 細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等。 受體包括膜受體和胞內(nèi)受體。轉(zhuǎn)導(dǎo)分子包括小分子轉(zhuǎn)導(dǎo)體和大分子轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及蛋白激酶。膜受體包括七個(gè)跨膜α螺旋受體和單個(gè)跨膜α螺旋受體,前一種膜受體介導(dǎo)的信息途徑包括PK A途徑, PKC途徑, Ca離子和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑和PKG途徑,第二信使分子如cAMP DG IP3 Ca cGMP等參與這些途徑的信息傳遞。 后一種 膜受體介導(dǎo)TPK—Ras—MAPK途徑和JAK STAT途徑等。 胞內(nèi)受體的配體是類固醇激素、維生素D3、甲狀腺素和維甲酸等,胞內(nèi)受體屬于可誘導(dǎo)性的轉(zhuǎn)錄因子,與配體結(jié)合后產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子活性而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。通過細(xì)胞信息途徑把細(xì)胞外信息分子的信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞核, 產(chǎn)生許多生物學(xué)效應(yīng)如離子通道的開放或關(guān)閉和離子濃度的改變 酶活性的改變和物質(zhì)代謝的變化 基因表達(dá)的改變和對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和增值的影響等。
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