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12月24日 19:00-21:00
詳情12月31日 14:00-18:00
詳情注射用培美曲塞二鈉的藥理毒理:
1.藥理
培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑,通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程,抑制細胞復制,從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示,培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性,這些酶都是合成葉酸所必需的酶,參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細胞內(nèi),它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程,而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長,從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。
臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系(MSTO-211H,NCI-H2052)的生長。間皮瘤細胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。
人群藥效學分析采用的指標是絕對中性粒細胞計數(shù),此時人群接受的為單藥培美曲塞,未接受葉酸和維生素B12的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發(fā)生的嚴重程度,結果發(fā)現(xiàn)其與培美曲塞全身給藥劑量呈負相關關系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高,那么其絕對粒細胞計數(shù)下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療,未見對中性粒細胞的累積毒性。
培美曲塞全身給藥后(AUC38.3~316.8μg·hr/ml),中性粒細胞下降至最低點的時間約為8~9.6天,經(jīng)過最低點后,中性粒細胞計數(shù)恢復至基線水平的時間為4.2~7.5天。醫(yī)學/教育網(wǎng)搜集整理。
2.毒理
遺傳毒性:小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑,但體外的多個實驗研究(Ames測定,CHO細胞測定)均未顯示致突變作用。
生殖毒性:培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量(相當于人類推薦用量的1/1666)給予雄性小鼠,可導致生育力下降、精液過少和睪丸萎縮。
致癌作用:未進行培美曲塞致癌作用的研究。
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