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臨床前藥代動力學(xué)指導(dǎo)原則

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臨床前藥代動力學(xué)指導(dǎo)原則:

一、研究目的及內(nèi)容

臨床前進行藥物動力學(xué)研究,日的在于了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點,

給臨床合理用藥提供參考;其內(nèi)容包括藥物的吸收、分布、排泄、蛋白結(jié)合等。根據(jù)數(shù)

學(xué)模型,求算重要的藥物動力學(xué)參數(shù)。

二、動物選擇與注意事項

必須采用成年、健康動物。常用動物為大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首選動物與

性別盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用動物一致。盡量在清醒狀態(tài)下進行。動物進實驗室應(yīng)飼養(yǎng)3—5天再開始實驗。給藥途徑要選擇擬在臨床上用的途徑(如有特殊情況加以說明)。

三、藥物在生物樣品中的分離與測定

要建立一個靈敏、特異、重現(xiàn)性好的測定方法。

(一)靈敏度:

一般以ng(或ug)/ml生物樣品表示。

度,或能檢測出Cmax的1/10濃度。

(二)特異性:

必須證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。

(三)重現(xiàn)性:

用cv%表示藥物加入生物樣品中反復(fù)測定的變異系數(shù),在實際所用標(biāo)準(zhǔn)曲線(至少

四個濃度)范圍內(nèi),日內(nèi)變異系數(shù)爭取達到5%以內(nèi),但不能超過10%.

(四)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率:

1.要指明藥物的化學(xué)純度。

2.要進行藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿等中的標(biāo)準(zhǔn)曲線,每條標(biāo)準(zhǔn)曲線在應(yīng)

用濃度范圍內(nèi),最少包含四個藥物濃度;并指出其相關(guān)系數(shù)。要注意不同組織的空白干

擾及回收率可能不同。

3.在所測濃度范圍內(nèi),藥物自生物樣品的回收率不低于70%.(如有特殊情況,請加以說明。)

(五)分離及測定:

L根據(jù)實驗室條件,首選先進的HPLC、HPTLC、GC等分離方法,以及可見光、紫

外光、熒光等測定方法。

2.用放射性核素標(biāo)記藥物,在用前要進行純度檢查,放化純度要>95%.定位標(biāo)記

要指明標(biāo)記位置。盡量不用以曝射法法制備的非定位3H標(biāo)記物醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)編輯整|理。

3.放射免疫法和酶標(biāo)免疫法具有—定持異性,靈敏度高,但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)

源性物質(zhì)常有交叉反應(yīng),需提供證據(jù),說明其特異性。

4.生物檢定法常能反映藥效學(xué)本質(zhì)。一般特異性較差,最好用特異性好的方法予以對比、證明,否則要加以說明。

四、藥物動力學(xué)參數(shù)測定

(一)血藥濃度一時間曲線(藥一時曲線):

1.給藥后取血時間應(yīng)注意到下列三個時相的時間點分布。光做項試,摸索各自范圍。

靜脈注射:分布相、平衡相相消除相。血管外給藥,吸收相、平衡相和消除相。在有限

取血次數(shù)下,為提高參數(shù)計算的可靠性,取血樣至少7—9次。其時間點分布盡可能靠近

平衡相1—2次,其前相(分布相或吸收相)2—3次,消除相4—6次。實驗觀察期不要

小于3個半衰期(如有特殊情況,請加以說明)。

2.口服給藥,一般在給藥前12h拿去動物飼料。研究口服給藥,不宜選用免和反芻

動物如羊等。

3.最好從同一動物多次采樣,盡量避免用多只動物合并樣本。多只動物合并樣品應(yīng)

相應(yīng)增加動物數(shù)。每個時間點應(yīng)有3—5只動物數(shù)據(jù)。如用狗、猴等大動物。同一動物多次采樣,亦不得少于3只動物數(shù)據(jù)。

4.劑量選擇:在有效安全劑量范圍內(nèi),要選擇三種劑量。

(二)藥一時曲線及數(shù)據(jù)處理:

1.要提出描述血一藥時程的數(shù)學(xué)表達式,并確定其參數(shù),對線性房室模型,一般提供:

靜脈注射:t1/2a、t1/2b、K12、K21、K10、Vd、CL、AUC

血管外給藥:Ka、t1/2a、CL、Vd、AUC、tmax、Cmax

如以上數(shù)據(jù)無法提供,應(yīng)說明原因。

非線性過程常以MichaelM—Menten式表達,要提供Vm及Km值。

2.在做了靜脈及口服給藥后,可計算原料藥的生物利用度。

3.如用電子計算機處理數(shù)據(jù),應(yīng)指出所用程序名稱。

(三)實驗報告材料必須包括:

1.每只動物、每個時間點的原始數(shù)據(jù)、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)誤或標(biāo)準(zhǔn)差。

2.比較曲線擬合計算值與觀測值的符合程度。

五、藥物的分布

(—)選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。選擇一個劑量(—般以治療劑量為宜)

給藥后,至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨路肌等

組織的分布。特別注意藥物在靶器官(包括藥效學(xué)與毒理學(xué))的分布。以藥一時曲線作

參考,選2—3個時間點分別代友分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的藥物分布(消

除相的組織分布必須包括在內(nèi))。每個時間點的組織,必須有至少5只動物的數(shù)據(jù)。

(二)做分布實驗,必須注意取樣的代表性。如取1/2或1/4個腎臟應(yīng)注意對稱取樣。

六、藥物的排泄

(一)進行尿和糞的藥物排泄試驗,要將動物放入代謝籠內(nèi),給藥后不同時間間隔收

集尿或糞全部樣品。記錄尿體積,懼勻,取一部分樣品、測定藥物濃度。糞樣品可先制

成勻漿,記錄總體積。取出一部分進行藥物含量測定;也可先稱重,后研磨均勻,取出

一定量進行藥物測定。尿、糞應(yīng)每隔一定時間收集一次,以測定藥物經(jīng)此途徑排泄的速

度。直至收集到藥物已排盡為止。

(二)膽汁排泄:一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流途徑給藥,并以合適的時間間隔分段收集膽汁,進行藥物測定。

(三)要記錄藥物自糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量。

七、藥物與血漿蛋白的結(jié)合

研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法很多,如平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝

膠過濾法、光譜法等,其中以平衡透析法最簡單、經(jīng)濟,但較費時,一般約需24h方達

平衡,最好置冷室進行,以免藥物或蛋白質(zhì)破壞。其它方法各有優(yōu)缺點,根據(jù)所研究藥

物的理化性質(zhì)及實驗室條件,均可供選擇使用。

(一)如按各種透析法進行實驗,應(yīng)按下式計算藥物與血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)。

(二)注意事項:

1.藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素影響,如血漿PH、血漿濃度、藥物濃度等。

血漿PH應(yīng)固定為7.4,至少選擇三個血藥濃度(包括有效濃度在內(nèi))進行實驗。

2.必須證明藥物與半透膜本身有無結(jié)合,應(yīng)做對照予以校正。如結(jié)合嚴(yán)重,必須改用其它方法。

3.有時從半透膜上溶解下來的成分合影響藥物測定,應(yīng)特別注意。要分析引起空白

讀數(shù)高的原因,設(shè)法除去。

4.可放血漿轉(zhuǎn)化的藥物,要加少量酶抑制劑,如氟化鈉等,以終止其轉(zhuǎn)化。

八、總結(jié)

通過全面實驗觀察,要對該藥在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點做綜合性論述。包括吸收、分布、消除的特點,自尿、婁、膽汁的排泄情況,有無蛋白結(jié)合,結(jié)合百分?jǐn)?shù),有無積蓄,在什么器官或組織積蓄,積蓄程度等。如首次發(fā)現(xiàn)的新藥,應(yīng)將藥物的主要去向做一探討,交待,以免積蓄中毒。

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