2012年衛(wèi)生高級(jí)主任醫(yī)師普通內(nèi)科學(xué)專(zhuān)業(yè)考試復(fù)習(xí)資料(10)
鎮(zhèn)靜催眠藥中毒
鎮(zhèn)靜催眠藥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥,具有鎮(zhèn)靜、催眠作用,過(guò)大劑量可麻醉全身,包括延髓。一次服用大劑量可引起急性鎮(zhèn)靜催眠藥中毒(acute sedative-hypnotic poisoning)。長(zhǎng)期濫用催眠藥可引起耐藥性和依賴(lài)性而導(dǎo)致慢性中毒。突然停藥或減量可引起戒斷綜合征(withdrawal syndrome)。
【病因】
1950年以前常用的鎮(zhèn)靜催眠藥是巴比妥類(lèi)。20世紀(jì)50年代以后開(kāi)始使用非巴比妥類(lèi)藥,但缺點(diǎn)也不少。1960年開(kāi)始用抗焦慮藥物苯二氮卓類(lèi),目前此類(lèi)藥物幾乎取代了其他鎮(zhèn)靜催眠藥。鎮(zhèn)靜催眠藥分為:
(一)苯二氮卓類(lèi)
1.長(zhǎng)效類(lèi)(半衰期>30小時(shí)) 氯氮草(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)。
2.中效類(lèi)(半衰期6~30小時(shí)) 阿普唑侖、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮。
3.短效類(lèi) 三唑侖(triazolam)。
(二)巴比妥類(lèi)
1.長(zhǎng)效類(lèi) 巴比妥和苯巴比妥。
2.中效類(lèi) 戊巴比妥、異戊巴比妥、布他比妥。
3.短效類(lèi) 司可巴比妥、硫噴妥鈉
(三)非巴比妥非苯二氮卓類(lèi)(中效~短效)
水合氯醛、格魯米特(glutethimide,導(dǎo)眠能)、甲喹酮(methaqualone,安眠酮)、甲丙氨酯(meprobamate,眠爾通)。
(四)吩噻嗪類(lèi)(抗精神病藥)
抗精神病藥(antipsychotics)是指能治療各類(lèi)精神病及各種精神癥狀的藥物,又稱(chēng)強(qiáng)安定劑或神經(jīng)阻滯劑。按化學(xué)結(jié)構(gòu)共分為五大類(lèi),其中吩噻嗪類(lèi)藥物按側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同,又可分為三類(lèi):①脂肪族:例如氯丙嗪(chlorpromazine);②哌啶類(lèi):如硫利達(dá)嗪(甲硫達(dá)嗪);③哌嗪類(lèi):如奮乃靜、氟奮乃靜和三氟拉嗪。
【發(fā)病機(jī)制】
(一)藥代動(dòng)力學(xué)
鎮(zhèn)靜催眠藥均具有脂溶性,其吸收、分布、蛋白結(jié)合、代謝、排出以及起效時(shí)間和作用時(shí)間,都與藥物的脂溶性有關(guān)。脂溶性強(qiáng)的藥物易通過(guò)血腦屏障,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),起效快,作用時(shí)間短,稱(chēng)為短效藥。
(二)中毒機(jī)制
苯二氮卓類(lèi)中樞神經(jīng)抑制作用與增強(qiáng)GABA能神經(jīng)的功能有關(guān)。在神經(jīng)突觸后膜表面有由苯二氮卓類(lèi)受體、GABA受體和氯離子通道組成的大分子復(fù)合物。苯二氮卓類(lèi)與苯二氮卓受體結(jié)合后,可加強(qiáng)GABA與GABA受體結(jié)合的親和力,使與GABA受體偶聯(lián)的氯離子通道開(kāi)放而增強(qiáng)GABA對(duì)突觸后的抑制功能。
巴比妥類(lèi)對(duì)GABA能神經(jīng)有與苯二氮卓類(lèi)相似的作用,但由于兩者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布有所不同,作用也有所不同。苯二氮卓類(lèi)主要選擇性作用于邊緣系統(tǒng),影響情緒和記憶力。巴比妥類(lèi)分布廣泛,但主要作用于網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)而引起意識(shí)障礙。巴比妥類(lèi)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制有劑量一效應(yīng)關(guān)系,隨著劑量的增加,由鎮(zhèn)靜、催眠到麻醉,以至延髓麻痹。非巴比妥非苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有與巴比妥類(lèi)相似的作用。
吩噻嗪類(lèi)藥主要作用于網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),能減輕焦慮緊張、幻覺(jué)妄想和病理性思維等精神癥狀。這類(lèi)作用是藥物抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體,減少鄰苯二酚氨生成所致。該類(lèi)藥物又能抑制腦干血管運(yùn)動(dòng)和嘔吐反射,阻斷a腎上腺素能受體,抗組胺及抗膽堿能等作用。
(三)耐受性、依賴(lài)性和戒斷綜合征
各種鎮(zhèn)靜催眠藥均可產(chǎn)生耐受性和依賴(lài)性,因而都可引起戒斷綜合征。發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。長(zhǎng)期服用苯二氮卓類(lèi)使苯二氮卓類(lèi)受體減少,是發(fā)生耐受的原因之一。長(zhǎng)期服用苯二氮卓類(lèi)突然停藥時(shí),發(fā)生苯二氮卓類(lèi)受體密度上調(diào)而出現(xiàn)戒斷綜合征。巴比妥類(lèi)、非巴比妥類(lèi)以及乙醇發(fā)生耐受性、依賴(lài)性和戒斷綜合征的情況更為嚴(yán)重。發(fā)生依賴(lài)性的證據(jù)是停藥后發(fā)生戒斷綜合征。戒斷綜合征的特點(diǎn)是出現(xiàn)與藥理作用相反的癥狀,如停用巴比妥類(lèi)出現(xiàn)躁動(dòng)和癲癇樣發(fā)作;停用苯二氮卓類(lèi)出現(xiàn)焦慮和睡眠障礙。鎮(zhèn)靜催眠藥間可有交叉耐受。致死量不因產(chǎn)生耐受性而有所改變。
吩噻嗪類(lèi)藥物臨床用途較多,以氯丙嗪使用最廣泛。本組藥物口服后腸道吸收很不穩(wěn)定,有抑制腸蠕動(dòng)作用,腸內(nèi)??蓽艉荛L(zhǎng)時(shí)間,吸收后分布于全身組織,以腦及肺組織中含量最多,主要經(jīng)肝代謝,大部分以葡萄糖醛酸鹽或硫氧化合物形式排泄。藥物排泄時(shí)間較長(zhǎng),半衰期為10~20小時(shí),作用持續(xù)數(shù)天。
【臨床表現(xiàn)】
(一)急性中毒
1.巴比妥類(lèi)中毒 一次服大劑量巴比妥類(lèi),引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制,癥狀嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。
(1)輕度中毒;嗜睡、情緒不穩(wěn)定、注意力不集中、記憶力減退、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)音含糊不清、步態(tài)不穩(wěn)和眼球震顫。
(2)重度中毒:進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制,由嗜睡到深昏迷。呼吸抑制由呼吸淺而慢到呼吸停止??砂l(fā)生低血壓或休克。常見(jiàn)體溫下降。肌張力下降,腱反射消失。胃腸蠕動(dòng)減慢。皮膚可起大皰。長(zhǎng)期昏迷患者可并發(fā)肺炎、肺水腫、腦水腫和腎衰竭。
2.苯二氮卓類(lèi)中毒 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制較輕,主要癥狀是嗜睡、頭暈、言語(yǔ)含糊不清、意識(shí)模糊和共濟(jì)失調(diào)。很少出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀如長(zhǎng)時(shí)間深度昏迷和呼吸抑制等。如果出現(xiàn),應(yīng)考慮同時(shí)服用了其他鎮(zhèn)靜催眠藥或酒等。
3.非巴比妥非苯二氮卓類(lèi)中毒 其癥狀雖與巴比妥類(lèi)中毒相似,但各有其特點(diǎn)。
(1)水合氯醛中毒:可有心律失常和肝腎功能損害。
(2)格魯米特中毒:意識(shí)障礙有周期性波動(dòng)。有抗膽堿能神經(jīng)癥狀,如瞳孔散大等。
(3)甲喹酮中毒:可有明顯的呼吸抑制,出現(xiàn)錐體束征(如肌張力增強(qiáng)、腱反射亢進(jìn)和抽搐等)。
(4)甲丙氨酯中毒:常有血壓下降。
4.吩噻嗪類(lèi)中毒 最常見(jiàn)的為錐體外系反應(yīng),臨床表現(xiàn)有以下三類(lèi):①震顫麻痹綜合征;②靜坐不能(akathisia);③急性肌張力障礙反應(yīng),例如斜頸、吞咽困難和牙關(guān)緊閉等。此外在治療過(guò)程中尚有直立性低血壓、體溫調(diào)節(jié)紊亂等。對(duì)氯丙嗪類(lèi)藥物有過(guò)敏的患者,即使治療劑量也有引起剝脫性皮炎、粒細(xì)胞缺乏癥及膽汁郁積性肝炎而死亡者。一般認(rèn)為當(dāng)一次劑量達(dá)2~4g時(shí),可有急性中毒反應(yīng)。由于這類(lèi)藥物有明顯抗膽堿能作用,患者常有心動(dòng)過(guò)速、高溫及腸蠕動(dòng)減少;對(duì)a腎上腺素能阻滯作用導(dǎo)致血管擴(kuò)張及血壓降低。由于藥物具有奎尼丁樣膜穩(wěn)定及心肌抑制作用,中毒患者有心律失常、心電圖PR及QT間期延長(zhǎng),ST段和T波變化。一次過(guò)量也可有錐體外系癥狀,中毒后有昏迷和呼吸抑制;全身抽搐少見(jiàn)。
(二)慢性中毒
長(zhǎng)期濫用大量催眠藥的患者可發(fā)生慢性中毒,除有輕度中毒癥狀外,常伴有精神癥狀,主要有以下三點(diǎn):
1.意識(shí)障礙和輕躁狂狀態(tài) 出現(xiàn)一時(shí)性躁動(dòng)不安或意識(shí)蒙隴狀態(tài)。言語(yǔ)興奮、欣快、易疲乏,伴有震顫、咬字不清和步態(tài)不穩(wěn)等。
2.智能障礙 記憶力、計(jì)算力和理解力均有明顯下降,工作學(xué)習(xí)能力減退。
3.人格變化 患者喪失進(jìn)取心,對(duì)家庭和社會(huì)失去責(zé)任感。
(三)戒斷綜合征
長(zhǎng)期服用大劑量鎮(zhèn)靜催眠藥患者,突然停藥或迅速減少藥量時(shí),可發(fā)生戒斷綜合征。主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)興奮性增高和輕重度神經(jīng)和精神異常。
1.輕癥 最后一次服藥后1日內(nèi)或數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)焦慮、易激動(dòng)、失眠、頭痛、厭食、無(wú)力和震顫。2~3日后達(dá)到高峰,可有惡心、嘔吐和肌肉痙攣。
2.重癥 突然停藥后1~2日,有的在藥物停用7~8日后出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作,有時(shí)出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想、定向力喪失、高熱和譫妄,數(shù)日至3周內(nèi)恢復(fù),患者用藥量多為治療量5倍以上,時(shí)間超過(guò)1個(gè)月。用藥量大、時(shí)間長(zhǎng)而驟然停藥者癥狀嚴(yán)重。濫用巴比妥類(lèi)者停藥后發(fā)病較多、較早,且癥狀較重,出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作及輕躁狂狀態(tài)者較多。濫用苯二氮卓類(lèi)者停藥后發(fā)病較晚,原因可能與中間代謝產(chǎn)物排出較慢有關(guān),癥狀較輕,以焦慮和失眠為主。