病歷摘要

　　患者男性，16歲，因反復(fù)咳嗽、咳痰4年余，加重伴發(fā)熱3個(gè)月于2006年11月入院。

　　患者于4年前初夏開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)胸悶、咳嗽，每日咳黃綠色粘痰20～30ml，腥臭多泡沫，偶帶血絲，無(wú)拉絲；咳嗽、咳痰癥狀以夜間及晨起為著，夜間常憋醒，排痰后方可好轉(zhuǎn)。伴間斷發(fā)熱，體溫最高38℃，下午及夜間為著。以冬季好發(fā)。無(wú)盜汗、胸痛。4年前秋于外地醫(yī)院就診，X線胸片示右肺上、中葉大片狀不規(guī)則低密度陰影，診為“肺結(jié)核”，予抗結(jié)核治療（具體不詳）3個(gè)月無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。后曾診為“哮喘”，予對(duì)癥抗炎平喘治療2個(gè)月無(wú)效。胸部CT示“支氣管擴(kuò)張合并感染”。多次痰培養(yǎng)為銅綠假單胞菌。先后予亞胺培南/西司他丁鈉、頭孢他啶、氧哌嗪青霉素等多種抗生素治療，體溫可降至正常。3個(gè)月前上述癥狀加重，痰臭分層，最多50ml/d，伴發(fā)熱（最高38.4℃），為進(jìn)一步診治收入我院?；颊?年來(lái)體重下降?；颊叱錾?個(gè)月時(shí)出現(xiàn)進(jìn)食肉類后腹瀉，此后長(zhǎng)期控制肉食攝入，9年前曾因腹瀉于我院診斷為脂肪瀉，予胰酶制劑治療1年，此后仍間斷腹瀉。

　　入院查體BP100/60mmHg，R28次/分，P95次/分。營(yíng)養(yǎng)差，體重指數(shù)（BMI）13.5kg/m2.口唇紫紺，杵狀指/趾明顯。桶狀胸。雙肺呼吸音低，滿布濕羅音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，肝臟肋下3cm，質(zhì)軟，無(wú)觸痛，未及包塊，脾臟肋下未及。雙下肢無(wú)水腫。

　　討論

　　患者為少年男性，反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰量多有臭味，靜置分層，CT提示支氣管擴(kuò)張，診斷首先考慮支氣管擴(kuò)張癥。需要詢問(wèn)患者幼年有無(wú)麻疹、百日咳等呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重感染史。患者曾有午后低熱、消瘦，胸片提示病變以上肺為主，應(yīng)該與肺結(jié)核相鑒別。另外，患者有夜間發(fā)作為主的咳嗽、憋醒，需要與支氣管哮喘相鑒別，特別是那些以哮喘為表現(xiàn)，可以出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張的疾病，如變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA），本病發(fā)展可以出現(xiàn)肺內(nèi)游走性的浸潤(rùn)影，甚至可以出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張的影像學(xué)改變。雖然該患者有典型的支氣管擴(kuò)張的影像學(xué)改變，但有脂肪瀉等其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，自幼出現(xiàn)，還要考慮有無(wú)某種先天或遺傳性疾病可以解釋患者的全部癥狀。

　　既往史：足月順產(chǎn)，出生時(shí)體重3.3kg，無(wú)產(chǎn)傷，妊娠期間母親無(wú)毒物接觸及感染史。母乳喂養(yǎng)，按時(shí)出牙。出生5天即患“肺炎”，此后平均每年因“肺炎”住院治療1次。4歲因“肺炎”住院期間曾接受輸血漿治療。否認(rèn)麻疹肺炎、百日咳史，否認(rèn)鼻竇炎、中耳炎病史。自幼汗液干后皮膚留有鹽粒。無(wú)家族遺傳病史。按期接種疫苗。查體可見(jiàn)體毛缺失，外生殖器發(fā)育幼稚。

　　首先讓我們來(lái)看一下支氣管擴(kuò)張的可能病因?；颊哂幸韵聨追N可能：常見(jiàn)的支氣管及肺部感染所致的支氣管擴(kuò)張，氣道先天性發(fā)育缺陷，某些遺傳相關(guān)疾病，或免疫功能缺陷性疾病。

　　首先，應(yīng)該考慮原發(fā)性不動(dòng)纖毛綜合征（PCD），這是一種常染色體隱性遺傳病，由纖毛的超微結(jié)構(gòu)缺陷導(dǎo)致的疾病。PCD表現(xiàn)與本例非常類似，自幼其病的反復(fù)呼吸道感染、支氣管擴(kuò)張，可伴鼻竇炎和中耳炎，成年后出現(xiàn)不育。但是難以解釋患者的消化功能障礙及皮膚異常。PCD的一個(gè)亞型為卡塔格內(nèi)（Kartagener）綜合征，表現(xiàn)為內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、支氣管擴(kuò)張和鼻竇炎三聯(lián)征，與本例不符。

　　另外需要與先天性巨大氣管-支氣管癥相鑒別，這也是一種常染色體隱性遺傳病，其特征是氣管和主支氣管顯著擴(kuò)張，臨床上同樣表現(xiàn)為反復(fù)肺部感染。但是影像學(xué)檢查可見(jiàn)氣管直徑超過(guò)3.0cm，左、右主支氣管直徑分別超過(guò)2.3cm、2.4cm，與本例不符合。

　　其他需要鑒別的疾病還有：馬凡綜合征，為常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為結(jié)締組織變性，可出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張，常有眼部癥狀、蜘蛛指/趾和瓣膜病變，亦與本例不符。免疫缺陷性疾病常有多系統(tǒng)受累癥狀，且免疫功能檢查發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白、補(bǔ)體、外周血T淋巴細(xì)胞亞群等異常，容易鑒別。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC11.1×109/L（正常值4.0×10⁹～10.0×10⁹/L），NEU51.9%（50%～75%），Hb145g/L（男120～165g/L），血小板（Plt）334×109/L（100×10⁹～350×10⁹/L）；血沉（ESR）49mm/1h（男<15mm/1h），C反應(yīng)蛋白（CRP）11.5mg/L（正常值﹤8mg/L）。血免疫球蛋白定量（Ig）：IgG28.0g/L（7～17g/L）、IgA3.91g/L（0.7～3.8g/L），IgM3.26g/L（0.6～2.5g/L），T細(xì)胞亞群：淋巴細(xì)胞數(shù)目大致正常，CD4+/CD8+比例倒置。免疫指標(biāo)大致正常。肺功能提示為阻塞性通氣功能障礙：1秒鐘用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)（FEV1%pred）27.6%Pred，用力肺活量59.1%Pred，1秒率50.2%Pred，可逆試驗(yàn)（-），殘氣量3.68L，363.6%Pred，肺總量5.73L，135.5%Pred，殘總比64.18%，彌散量63.3%Pred.胸部高分辨CT（HRCT，見(jiàn)圖1、2）：雙肺可見(jiàn)支氣管擴(kuò)張，伴肺內(nèi)滲出斑片影。糞便蘇丹Ⅲ染色（+）；血白蛋白（ALB）32g/L（35～51g/L），丙型肝炎病毒抗體（HCV-Ab）（+）；腹部B超：肝劍下4.0cm，肋下3.1cm，肝回聲增粗欠均勻，可見(jiàn)條索樣回聲，提示肝彌漫性病變。

　　患者自嬰幼兒期起反復(fù)出現(xiàn)慢性下呼吸道感染，痰菌培養(yǎng)多次提示有銅綠假單胞菌，胸部CT最終出現(xiàn)典型的支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)。嬰兒期即出現(xiàn)油脂類食物不耐受，提示存在胰腺外分泌功能不全。體檢發(fā)現(xiàn)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，生長(zhǎng)發(fā)育遲滯，生殖系統(tǒng)無(wú)發(fā)育。以上表現(xiàn)符合囊性纖維化（CF）的表現(xiàn)。如果患者出現(xiàn)包括汗液和電解質(zhì)異常在內(nèi)，至少2個(gè)臟器受累的臨床表現(xiàn)，即可診斷CF.汗液中Na+、Cl-濃度在兒童大于60mmol/L，成人Cl-大于70mmol/L，可考慮診斷CF.

　　汗液測(cè)定：患者汗液中Cl-達(dá)100mmol/L，而同時(shí)檢測(cè)的正常成年人為27mmol/L。符合CF的診斷。

　　汗液檢測(cè)的方法如下：暴露右側(cè)上肢，酒精擦洗局部皮膚，剪5cm×5cm8層紗布2片，分別浸潤(rùn)0.5%硝酸皮魯卡品（毛果蕓香堿）和6%硫酸鎂，前者置于前臂內(nèi)側(cè)，后者置于上臂內(nèi)側(cè)。用束帶固定電極片于紗布上，接通電極，陽(yáng)極接皮魯卡品紗布，陰極接硫酸鎂紗布。從0.5mA開(kāi)始，逐漸增加電流至4mA，維持5min，取下電極和紗布，去離子水擦洗自然風(fēng)干。取預(yù)先稱重之紗布，原位覆蓋皮魯卡品導(dǎo)入部位皮膚，以不透水貼膜封閉，30min后取下，紗布稱重，計(jì)算紗布吸汗重量并用去離子水倍比稀釋后3000rpm離心5min.分別測(cè)定試管中的[Cl-]和[Na+].

　　CF是一種單基因常染色體隱性遺傳疾病。其基因定位7q，編碼CFTR（囊性纖維化跨膜調(diào)控子）蛋白。白種人中70%突變?yōu)棣508，已發(fā)現(xiàn)突變類型達(dá)800余種。但是國(guó)人病例中9例經(jīng)基因測(cè)序，無(wú)一例為ΔF508突變，均為少見(jiàn)突變。值得注意的是突變類型與臨床癥狀嚴(yán)重程度沒(méi)有明顯聯(lián)系。在白種人中的基因攜帶率1/25，活嬰患病率1/2500，而夏威夷基因篩查發(fā)現(xiàn)亞裔CF發(fā)病率僅為1/9萬(wàn)。截至2006年，有人報(bào)告的國(guó)人CF患者不超過(guò)20例。

　　上皮功能障礙引起了離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常。CFTR的基因結(jié)構(gòu)是由1480個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白。其功能為：由cAMP調(diào)控的ATP介導(dǎo)的Cl-通道，同時(shí)也是其他離子通道的調(diào)控子，對(duì)鈉離子通道有抑制作用。在氣道上皮中，正常的離子轉(zhuǎn)運(yùn)模式是鈉通道從腔內(nèi)吸收鈉離子。CF時(shí)由于氯通道的缺失或功能障礙，向膜外的分泌減少，膜內(nèi)外的負(fù)向電位差增大，鈉的重吸收增加，減少了黏液中的水和鹽的成分，并耗竭了總纖毛液，使氣道中的黏液不能在纖毛擺動(dòng)和咳嗽時(shí)被正常清除。因而出現(xiàn)反復(fù)慢性氣道感染，最終導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張，由于受累的部位不同，還可以出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全、腸功能紊亂、汗腺功能異常及泌尿生殖功能障礙等多系統(tǒng)損害。

　　本病目前尚沒(méi)有特效治療。截至2006年已完成或進(jìn)行中的CF基因治療臨床研究共有21項(xiàng)，均中止于1期或2期。呼吸道上皮基因轉(zhuǎn)入的可行性已被反復(fù)證實(shí)，其安全性在大部分試驗(yàn)中也得到肯定，但是如何使治療基因更有效的轉(zhuǎn)入并更持久的表達(dá)，成為研究的前沿課題和難點(diǎn)。目前的治療主要是對(duì)癥支持治療包括吸入支氣管擴(kuò)張劑、黏痰溶解劑，必要時(shí)應(yīng)用靜脈抗生素抗感染，胸部理療，肺部體位引流等；同時(shí)輔以高蛋白、高熱量營(yíng)養(yǎng)支持，胰酶促進(jìn)消化。目前在良好的預(yù)防和治療下，患者壽命可達(dá)40歲以上。另外CF的患者中可以有15%～20%合并變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）。

　　患者查血IgE>5000KU/L（正常60KU/L），ABPA過(guò)敏原篩查示吸入物過(guò)敏原篩查3級(jí)，煙曲霉菌4級(jí)，鏈格孢子菌4級(jí)。痰培養(yǎng)多次未培養(yǎng)出曲霉菌，因此未能確定ABPA的診斷。入院后根據(jù)痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，予丁胺卡那霉素200mgqd、哌拉西林2gq6h抗感染治療1周，同時(shí)輔以營(yíng)養(yǎng)支持、吸氧、袪痰及體位引流治療，患者體溫正常，痰量明顯減少，痰中異味消失。

　　最后診斷：囊性纖維化，支氣管擴(kuò)張，胰腺外分泌功能不全，生長(zhǎng)發(fā)育遲滯，慢性丙型肝炎，變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病不除外。

　　點(diǎn)評(píng)

　　支氣管擴(kuò)張癥（簡(jiǎn)稱支擴(kuò)癥）在呼吸系疾病中較為常見(jiàn)，其診斷治療均不太引起醫(yī)生們的注意。本例患者雖然曾因?yàn)橄到y(tǒng)癥狀住院檢查，對(duì)他的呼吸道疾病僅停留在“支擴(kuò)癥”而已。而這次他的經(jīng)治醫(yī)生們不但治療他的“支擴(kuò)癥”，同時(shí)重視他的全身表現(xiàn)，細(xì)致詢問(wèn)病史，全面檢查，從而考慮到囊性纖維化（CF）的可能性。這是此例不同平常的第一點(diǎn)?；貞浧饋?lái)，過(guò)去在我院呼吸科查房時(shí)，曾經(jīng)數(shù)次討論這一疾病的其他不同患者，認(rèn)為需要進(jìn)行鑒別診斷，但均因此病罕見(jiàn)，缺少確診手段而不了了之。這次經(jīng)治醫(yī)生們就根據(jù)文獻(xiàn)記載的診斷方法自己摸索，以正常人為對(duì)照，測(cè)得患者汗液中的鈉離子含量高出2倍多，再結(jié)合其他系統(tǒng)的表現(xiàn)得出CF的臨床診斷，于是對(duì)患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸做出較為確切的估價(jià)，使其家屬也能有所了解。在我記憶中這是北京協(xié)和醫(yī)院確診的第一例囊性纖維化伴支擴(kuò)癥的病例。我個(gè)人認(rèn)為即便未能進(jìn)行基因鑒定，也能臨床診斷了，這種在患者床邊，針對(duì)臨床需要進(jìn)行研究的做法應(yīng)當(dāng)是本例的第二個(gè)特點(diǎn)。的確，有時(shí)候再多做一點(diǎn)努力，是可以達(dá)到真理彼岸的。