人類大腦能夠應(yīng)對(duì)其神經(jīng)元內(nèi)散布的眾多基因組變異。人類的奇思異想很少會(huì)像人類純樸的自身完美性假設(shè)那樣被科學(xué)無(wú)情地否認(rèn)掉。Charles Darwin就曾經(jīng)通過(guò)證明“劣等創(chuàng)造物”是人類進(jìn)化過(guò)程中的“遠(yuǎn)房親戚”，從而否認(rèn)了其中的一組自身完美性假設(shè)。然而，達(dá)爾文進(jìn)化論（Darwin's theory of evolution）最終還是支持了現(xiàn)代人類提出來(lái)的一個(gè)狂想——人類細(xì)胞基因組是進(jìn)化過(guò)程中高度優(yōu)化的終產(chǎn)物。目前，基因組測(cè)序技術(shù)從多個(gè)水平上向這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。McConnell等人在本期期刊第632頁(yè)中指出，人類大腦的神經(jīng)元中存在著大量的體細(xì)胞突變。

目前許多研究也發(fā)現(xiàn)，基因組也會(huì)攜帶著大量的明顯錯(cuò)誤（體細(xì)胞獲得性基因缺失、復(fù)制及其它變異），被傳遞到細(xì)胞之中。這些研究結(jié)果在細(xì)胞增殖相關(guān)性疾病中 更為明顯；這些疾病會(huì)任由突變的基因組進(jìn)行克隆擴(kuò)增。隨著年齡的增長(zhǎng)，許多人的血液會(huì)變得越來(lái)越具有克隆性，而這些擴(kuò)增的克隆通常會(huì)含有大范圍的基因缺失 與復(fù)制；該克隆類型是人類在生命后期罹患腫瘤的一大危險(xiǎn)因素。而與肥大和增殖相關(guān)的疾病也是由能激活細(xì)胞生長(zhǎng)通路的體細(xì)胞突變所引起的（下圖），例如由 AKT3基因功能獲得性體細(xì)胞突變所引起的大腦生長(zhǎng)過(guò)度綜合癥（brain overgrowth syndrome）。

人們通常都認(rèn)為，基因組測(cè)序可以通過(guò)揭露病因性的遺傳缺陷（即在無(wú)缺陷性分子功能的背景之下顯得格外醒目的突變），從而解釋疾病的發(fā)病原因。但是全基因組分析卻告訴我們，功能障礙在生物體內(nèi)隨處可見(jiàn)。每個(gè)人的基因組中都遍布著罕見(jiàn)的與常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)變異，包括長(zhǎng)基因組片段的缺失。每個(gè)人的基因組中也“潛伏”著平均120個(gè)基因失活性變異，其中大約有20個(gè)基因變異能使其基因的兩個(gè)拷貝都失去活性?；蚪M測(cè)序并不是在完美分子功能的背景之下準(zhǔn)確找到單個(gè)突變，它反而會(huì)產(chǎn)生一個(gè)自身特有的大海撈針式的問(wèn)題：從更大數(shù)量的、在每個(gè)基因組中都存在的功能性變異中區(qū)分出哪些變異是與疾病真正相關(guān)的變異。研究者們目前已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到，除了簡(jiǎn)單的單基因疾病以外，如果想全面認(rèn)識(shí)復(fù)雜性疾病的遺傳性病因，就需要對(duì)成千上萬(wàn)名患者的基因組進(jìn)行測(cè)序，并確定眾多患者的基因組中所共有的遺傳變異模式醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)`搜集整理。

傳遞中的基因組?；蛉笔А?fù)制及其它突變可能會(huì)出現(xiàn)在發(fā)育譜系的不同部位。（A）在發(fā)育早期階段出現(xiàn)的突變可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)大范圍的體細(xì)胞嵌合（somatic mosaicism）。（B）引起細(xì)胞增殖的突變可能會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)可被檢測(cè)的體細(xì)胞嵌合，即使這些突變出現(xiàn)在發(fā)育的晚期階段。（C）在發(fā)育晚期階段出現(xiàn)的突變可能是單個(gè)細(xì)胞的特殊事件。

而健康成年人體內(nèi)那些看似正常的細(xì)胞又是何種情況呢？這些表面正常的細(xì)胞可能比想象中更容易“潛藏”較大的體細(xì)胞獲得性拷貝數(shù)變異（copy-number variation， CNV）。例如，30%的皮膚成纖維細(xì)胞都存在有基因組CNV.大腦的原位試驗(yàn)表明，個(gè)體細(xì)胞內(nèi)存在著大范圍的拷貝數(shù)改變。

McConnell等人運(yùn)用單細(xì)胞基因組分析技術(shù)，再次打擊了人類描繪自身生物體運(yùn)作方式理想模型的意向。他們首先探尋了由人類誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（human induced pluripotent stem cell， hiPSC）分化而來(lái)的神經(jīng)元基因組中的遺傳變異。神經(jīng)元基因組經(jīng)擴(kuò)增后，被雜交到單核苷酸多態(tài)性陣列上，最終他們找到了若干個(gè)CNV.研究者們所觀測(cè)到的17種基因組改變都是“單獨(dú)發(fā)生的事件”——由同一種hiPSC細(xì)胞系分化而來(lái)的多個(gè)神經(jīng)元內(nèi)都沒(méi)有這些基因組改變。

McConnell等人隨后觀測(cè)了亡故者額葉皮質(zhì)腦組織中的基因組變異情況，其他研究者們已經(jīng)檢測(cè)過(guò)這一腦區(qū)域的非整倍體性與其它形式的體細(xì)胞遺傳變異情況。McConnell等人對(duì)來(lái)源于三個(gè)不同大腦的110個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了基因組測(cè)序，結(jié)果表明大約一半的神經(jīng)元都攜帶有體細(xì)胞CNV.這些基因缺失與復(fù)制所涉及的范圍小到約3 Mb，大到整個(gè)染色體。少數(shù)神經(jīng)元（大約15%）卻擁有73%的已發(fā)現(xiàn)的CNV.

與重組神經(jīng)元中的CNV一樣，大腦神經(jīng)元中所觀測(cè)到的CNV也是獨(dú)立事件——沒(méi)有一個(gè)CNV是發(fā)育階段的早期事件。在其它個(gè)體中，這些變異可能在發(fā)育譜系的較早期階段出現(xiàn)，并成為細(xì)胞的重要組成部分。這些變異可能是智力障礙、發(fā)育遲滯，乃至更為嚴(yán)重的自閉癥（autism）的部分遺傳性病因——盡管體細(xì)胞突變似乎不太可能解釋高度遺傳性疾病，例如精神分裂癥（schizophrenia）與躁郁癥（bipolar disorder）的大部分病因。

McConnell等人所觀察到的結(jié)果可能與其它的、關(guān)于有絲分裂細(xì)胞如何復(fù)制其基因組的最新發(fā)現(xiàn)息息相關(guān)。細(xì)胞會(huì)特意小心謹(jǐn)慎地對(duì)其基因組中的轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域進(jìn)行結(jié)構(gòu)化復(fù)制，隨后才會(huì)匆匆忙忙地完成轉(zhuǎn)錄沉默染色質(zhì)的復(fù)制過(guò)程。復(fù)制錯(cuò)誤（包括點(diǎn)突變與較大范圍的CNV）傾向于集中在這種遲復(fù)制DNA上。這就意味著細(xì)胞對(duì)這些未使用的基因組部分的復(fù)制過(guò)程最“漫不經(jīng)心”了。因此，一個(gè)重要的研究方向是探索體細(xì)胞CNV對(duì)神經(jīng)元所用基因的影響程度，以及這些突變?nèi)绾斡绊懮窠?jīng)細(xì)胞的生理特征。

大腦可能是最能應(yīng)對(duì)神經(jīng)元內(nèi)散布基因組異常的一大器官。大腦在發(fā)育過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的神經(jīng)連接，隨后還會(huì)除去那些非功能性神經(jīng)電路組成元件的突觸。在成熟的神經(jīng)電路中，功能失調(diào)性神經(jīng)元所發(fā)揮的作用很??；我們甚至可以想象得到，異常的神經(jīng)元被創(chuàng)造性地整合到一起了。盡管神經(jīng)元中的體細(xì)胞突變可能會(huì)顛覆我們的傳統(tǒng)觀念——神經(jīng)元應(yīng)該是所有人類細(xì)胞中最完美的細(xì)胞，但是我們應(yīng)當(dāng)牢記，人類認(rèn)知過(guò)程的最大成就就是“讓數(shù)以萬(wàn)計(jì)的神經(jīng)細(xì)胞以動(dòng)態(tài)方式共同工作與重新連接”這一自然特性。

其他人通常會(huì)以完成并進(jìn)入下階段任務(wù)的名義，給予我們這樣的建議——“不要讓完美成為良好的敵人”，從而讓我們接受有瑕疵的產(chǎn)物。由此看來(lái)，這是自然界很久以前就采用了的實(shí)踐方法。