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再灌注性損傷發(fā)生機(jī)制

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再灌注性損傷發(fā)生機(jī)制:

再灌注損傷與以下機(jī)制有關(guān):

①能量耗竭-Ca離子內(nèi)流-氧自由基形成。正常時(shí),細(xì)胞內(nèi)、外液中的Ca濃度,在多種能量-依賴泵的作用下,保持1:10000的梯度差。大部分細(xì)胞內(nèi)的Ca與線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等結(jié)合。缺血、缺氧后,組織ATP迅速耗竭,導(dǎo)致Ca從線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋出。恢復(fù)循環(huán)(即再灌注)后,由于能量-依賴泵的功能尚未恢復(fù),造成大量細(xì)胞外液Ca內(nèi)流。結(jié)果細(xì)胞內(nèi)液中的Ca濃度迅速升高,達(dá)正常的200倍。這種情況稱為鈣超載,一方面直接引起心、腦、腎、肝和肺等重要器官的血管收縮,另一方面激活磷脂酶A2,使花生四烯酸從細(xì)胞膜釋出,后者在脂加氧酶和環(huán)加氧酶作用下生成多種自由基中間體、血栓素及白細(xì)胞三烯等。

上述物質(zhì)具有極深的生物活性;前列腺素G(PGG2)和前列腺素H2屬內(nèi)過氧化物,具有自由基的性質(zhì)和作用;血栓素A2(TxA2)可使平滑肌收縮,血小板聚集;白細(xì)胞三烯(LT)可使冠狀動脈收縮,心肌收縮力降低;LTB4是強(qiáng)力的白細(xì)胞趨化和聚集因子,可使炎癥反應(yīng)加重;過氧化氫花生四烯酸可轉(zhuǎn)化為LT。前列環(huán)素雖具有拮抗TxA2的效能,但缺血、缺氧時(shí),其生成常因血管內(nèi)皮細(xì)胞損害而減少。組織細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤脫氫酶在Ca和鈣結(jié)合蛋白作用下迅速轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶。同時(shí)三磷酸腺苷(ATP)降解為次黃嘌呤。當(dāng)恢復(fù)血流(再灌注)后,進(jìn)入機(jī)體的分子氧和次黃嘌呤作為黃嘌呤氧化酶的底物,反應(yīng)生成尿酸及超氧化物陰離子。

②線粒體結(jié)構(gòu)及功能受損:正常時(shí),進(jìn)入機(jī)體的絕大部分氧分子,在線粒體內(nèi),在細(xì)胞色素氧化酶復(fù)合物作用下,接受4個(gè)電子,還原為水(即四價(jià)還原)。只有約1~2%的O2經(jīng)單價(jià)還原,接受1個(gè)電子生成O懠$。這稱為呼吸鏈泄漏。缺血及再灌注后線粒體功能及結(jié)構(gòu)明顯受損,四價(jià)還原部分減少,泄漏增多,結(jié)果O懠$生成增加。

此外,缺血再灌注時(shí),某些酶類的變化亦可增加O懠$。如缺血時(shí)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)增加,在NADPH氧化酶作用下,使O2變?yōu)镺懠$。

任何條件下的O懠$增高,若超過機(jī)體清除能力,都將在鐵催化下產(chǎn)生羥自由基(·OH)。·OH除可使蛋白質(zhì)及其他有機(jī)分子變性外,并可與細(xì)胞脂質(zhì)膜的疏水部分(特別在雙鍵部)起反應(yīng)生成脂質(zhì)自由基(L):

L可與氧反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧基(烷過氧基、LOO),LOO可與其他脂質(zhì)反應(yīng)再生成L及LOOH(氫脂質(zhì)過氧化物)醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集/整理。

上述反應(yīng)稱為一級引發(fā)作用,可以鏈?zhǔn)椒磻?yīng)循環(huán)地進(jìn)行下去。

LOOH形成后可自發(fā)地或在過渡金屬離子催化下發(fā)生均裂,再次形成LOO和LO(脂質(zhì)氧基)。LOO和LO又可再引起脂質(zhì)過氧反應(yīng),使反應(yīng)循環(huán)地進(jìn)行下去。這一過程稱為二級引發(fā)作用。

多價(jià)不飽和脂肪酸是生物膜的主要構(gòu)成組分。因此,過氧化脂質(zhì)形成過程就是對細(xì)胞的破壞,可造成膜的液體性、流動性、交聯(lián)性和通透性改變;線粒體氧化磷酸化障礙;溶酶體破裂,細(xì)胞自溶。·OH和脂質(zhì)自由基可以抽取核酸和蛋白質(zhì)上的H,或起加成反應(yīng),形成核酸自由基和蛋白質(zhì)自由基。蛋白質(zhì)自由基又可與另一蛋白質(zhì)起加成反應(yīng),形成二聚體、三聚體或多聚體,使蛋白質(zhì)變性,酶蛋白質(zhì)失去活性;此外,氧自由基還可作用于DNA,使DNA斷裂;作用于糖分子,導(dǎo)致糖代謝紊亂和細(xì)胞受體功能紊亂。脂質(zhì)過氧化物可分解為醛(如丙二醛),它是雙功能基化合物,能與蛋白質(zhì)、核酸、腦磷脂等含氨基化合物起反應(yīng),使之發(fā)生交聯(lián)、喪失功能;亦可使某些含疏基的酶失活,最終導(dǎo)致細(xì)胞功能衰竭或死亡。

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