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相信很多人會(huì)對(duì)藥物的水解反應(yīng)感興趣,為此,醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)編輯特地為您準(zhǔn)備了這篇關(guān)于藥物的水解反應(yīng)的文章,希望對(duì)您有幫助。
水解反應(yīng)可分為離子型水解和分子型水解兩大類,離了型水解是強(qiáng)酸一弱堿型鹽或強(qiáng)堿一弱酸鹽等具有離子鍵的藥物與水的瞬時(shí)反應(yīng)速度一般比較緩慢,在H+或OH-催化下,反慶加速并趨于完全。分子型水引起分子結(jié)構(gòu)的斷裂,可使藥物失效或減效。例如(用通式表示)
1、酯類藥物的分解;
很多含有酯的藥物,在溶液中容易被水解生成有機(jī)羧酸和醇的混俁物。這種水解主要是碳原子和氧原子之間即酰一氧鍵之間的共價(jià)鍵的。雖然個(gè)別酯類(主要是低分子量的伯醇酯類藥物)在單純的水中也能產(chǎn)生明顯的水解,但大多數(shù)酯解酶)的催化下才能加速其反慶,使反太進(jìn)行完全。酯的酸或堿催化水解的動(dòng)力學(xué)方程式通式:
d【酯】/dt=-k【酯】【H+】
d【酯】/dt=-k【酯】O【H-】
故為二級(jí)反應(yīng)。但如【H-】或【OH+】>>【酯】,或用緩沖鹽保持【H-】或【OH+】于幾乎不變,則:d【酯】/dt=-k【酯】【酯】故為偽一級(jí)反應(yīng)。酯的水解常為一級(jí)或偽一級(jí)動(dòng)力學(xué)反慶但有時(shí)是二級(jí)反應(yīng)。琥珀酰氯化膽堿較氯化乙酰膽堿穩(wěn)定,注射液(PH3-5)可以98-1000,30分鐘滅菌粉劑安瓿為宜。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)|搜集整理琥珀酰氯化膽堿溶液在PH3.7左右時(shí)最為穩(wěn)定,在P0.9-8.5不解反應(yīng)是一級(jí)反應(yīng),反應(yīng)速度常數(shù)可用嗵式K=1.36×10“exp(-17230/RT)計(jì)算。本品水解酸一堿催化,例如醋酸鹽緩沖液(600,離子強(qiáng)度=0.2,PH=4.69,3.98)分解為二級(jí)反應(yīng),反應(yīng)速度數(shù)為5×10(升/克分子小時(shí))。故該注射液不應(yīng)含有緩沖劑;。羧酸酯(R-C-OR)的水解程度與R的結(jié)構(gòu)關(guān)系很大,R基愈大或碳上的烷基或其他基團(tuán)占據(jù)的間愈大,則阻礙H或OH對(duì)酯寒攻的作用愈大,故該酯尖藥物愈不易被水解所以溴本辛、普魯本辛就比較穩(wěn)定,但要制成可以以久使用的水溶液還是困難的,制成片劑時(shí)水分也應(yīng)注意,普魯本辛片劑的水份如果超過3%,貯藏一年以后咕噸酸的含量將超過藥典規(guī)定(>2%)。
2、酰胺類藥物的水解
本類藥物比相應(yīng)的酯類藥物可穩(wěn)定,例如鹽普魯卡因胺比鹽酸普魯卡因要穩(wěn)定。但有些酰胺藥物,由于結(jié)構(gòu)上的特殊原因。也比較容易被水解?,F(xiàn)舉常見的幾種藥物為例子以說明:
①青霉素類藥物:青霉素類藥物分屯結(jié)構(gòu)中的B內(nèi)酰胺環(huán)是四節(jié)環(huán),內(nèi)部存在張力,在H、OH影響下易于裂環(huán)而失效。例如青霉素G鉀,水溶液室溫貯藏7天,效從下降80%左右,因此只能制成滅粉針安瓿。根據(jù)實(shí)驗(yàn)青霉素G鉀在PH6.5時(shí)最穩(wěn)定。用枸椽酸鹽緩沖液(PH6.5)制成的溶液至多也只能用三天。PH2,24℃時(shí)的半衰期僅18.5分鐘,故不可口服。
②巴比妥類鈉:巴比妥類是六節(jié)不的酰胺類藥物,不易水。在溶解度小,通常用鈉鹽作注射液可被空氣中的CO2作巴比妥類分子結(jié)構(gòu)中的亞酰基酸的性比碳酸還弱,故其鈉墁溶液可空氣中的CO2作用生成巴比肝的沉淀,故滅菌粉針宜用無CO2的注射用水溶解。鈉鹽水溶液(灌注于安瓿中,無CO2)在加溫(滅菌時(shí)的濕度)或室溫貯藏一個(gè)朋,約有22%分解。用60%的丙的二醇為溶劑電的注射泫則甚為穩(wěn)定,至少可用一年。
③氯霉素:氯霉素的化學(xué)性質(zhì)比較,干燥粉末閉密保存二年,其抗菌效力幾乎不變。溶液(水中溶解度:1:400)煮沸五小時(shí),效價(jià)幾首無顯著變化。在顯著堿性(PH>8)時(shí)或酸性時(shí)水解較。氯霉在PH=6時(shí)最穩(wěn)定。鹽,枸櫞酸及其緩沖液可促使氯霉素水解(一般酸一堿催化)。本品滴眼液通常用硼酸一硼酸鈉緩沖液(PH約7),室溫使用期為三個(gè)朋,貯藏于2-8中為17個(gè)月。氯霉素在PH17的上緩沖液的分解服從一級(jí)反應(yīng)。國內(nèi)藥廠生產(chǎn)氯霉素滴眼液采用增加設(shè)料量的方法,但使用仍不到一年。硼砂可增加氯霉素的溶解度(可能是硼與氯霉素分子中兩個(gè)羥基形成了絡(luò)合鹽),過去常認(rèn)為硼砂可增加氯霉素的穩(wěn)定性,其實(shí)不然。
3、延緩藥物水解速度的方法
①調(diào)節(jié)PH:以上許多實(shí)例說明藥物的水解速度與溶液的PH直接有關(guān)。在較低的PH值范圍內(nèi),以H-催化為主,在較高PH范圍時(shí)以O(shè)H+論為主,在中間的PH范圍,水解反慶能與PH無關(guān)或由H-或OH共同催化。為了肯定P具體藥物水解的可以測定幾個(gè)P藥物的水解情況,用反應(yīng)速度常數(shù)K的對(duì)數(shù)對(duì)PH作圖,從貢線的最低點(diǎn)(轉(zhuǎn)折點(diǎn))可求出該藥物最穩(wěn)定時(shí)的PH值。實(shí)驗(yàn)可在料高的濕度(恒溫)下進(jìn)行,以但在較短的時(shí)間內(nèi)取得結(jié)果。這樣得到轉(zhuǎn)折點(diǎn)以溫時(shí)得到的有些不同但通常不大,可以用酸或堿緩沖溶液被所用的緩沖鹽所催化(一般酸一堿催化),則級(jí)鹽應(yīng)保值最低的濃度。
②選用適當(dāng)?shù)娜軇河媒殡姵?shù)較低的溶劑如乙醇、甘油,丙二醇、聚乙烯二醇、N,N一甲基乙酰等部分或全瓿代替水作為溶劑,可使藥物的水解速度降低。但是對(duì)于個(gè)別藥物卻是例外,如環(huán)乙酸(C-yclamicacid)在水溶液中水解慢,在乙醇液中卻顯著變快。氯霉素在50%二醇溶液的水解速度也稍有增加。因此對(duì)具體藥物應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)才能得出符合的結(jié)論。
③制成維溶性鹽或酯:一般而言,溶液中溶解的那部分藥物才水解反應(yīng)。將容易水解的藥物制成難溶性的酯類衍生物,其穩(wěn)定性將顯著增加。水溶性愈低往往愈穩(wěn)定。例如青素G鉀鹽、在水中溶解的而破壞已如前述,只是普魯卡因青霉素G(水中溶解度為1:250)就7較穩(wěn)定,其混懸液中鐾光并低于20處貯藏,可以保持效價(jià)至少18個(gè)月。三乙酰竹桃霉素(Friacetyloleandomycinum)。紅霉素硬脂酸酯等維溶性藥物,不僅化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于母體藥物,而且無味、耐胃酸;口服后比母體藥物更好。
④形成絡(luò)合物:加入一種化合物,使它與藥物形成水中可溶并且對(duì)藥物有保護(hù)作用的絡(luò)合物,這絡(luò)合物所以對(duì)藥物有保護(hù)作用可能有空間障礙和極性效慶二種原因。
⑤加入表面活性劑:在脂或酰類藥物【溶液中加入適當(dāng)表面活性劑,有時(shí)可以增加某些藥物的穩(wěn)定性,例如苯佐卡因含5%月桂酥醇硫酸鈉(陰離子型表面活性劑)的溶液,可使苯佐卡因的半衰期半增中18倍,這可能是月桂醇酸鈉與苯佐卡因形成膠團(tuán),苯佐卡因藏在膠團(tuán)內(nèi)部,減少了OH-對(duì)苯佐卡因分子中酯鍵的攻擊。
⑥改變藥物的分子結(jié)構(gòu)在脂類藥物(R-COOR)和酰類藥物(R-COOR)的a一碳原了上引入其它基團(tuán)或側(cè)鏈或增加R或R‘碳邏的長度以增加空間效應(yīng)可極性效應(yīng),可以有效地降低這些藥物水解速度。
⑦制成固體制劑:將藥物制成固體制劑穩(wěn)定性可以大大提高。
⑧控制濕度:濕度升高,水解反應(yīng)速度隨之增加。
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