國內(nèi)人體生物利用度研究資料表明,利巴韋林顆??诜笪昭杆伲?0-90分鐘內(nèi)血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進入體內(nèi)后,經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物—利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滯留于紅細胞內(nèi)。主要由腎臟排泄,僅有少量隨糞便排出。
據(jù)Physician’s Desk Reference(54版)介紹,慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動性質(zhì)概括在表1中??诜罄晚f林吸收迅速而完全。然而由于首過效應(yīng),絕對生物利用度平均值為64%(44%)。在單次服用200~1200mg劑量范圍內(nèi),利巴韋林的劑量與AUC0-t(從0時間到最后測試點之間的AUC)之間存在線性關(guān)系。但劑量與Cmax之間的關(guān)系呈曲線性的,單劑量在400~600mg以上時趨近于漸近線。
多次口服后,可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積(以AUC12hr為基礎(chǔ))。連續(xù)口服600mg,每日兩次,大約四周可以達到穩(wěn)態(tài),穩(wěn)態(tài)血漿平均濃度為2200(37%)ng/ml,停藥后測量的平均半衰期為298(30%)小時,這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響:在單劑量藥物研究中,當利巴韋林與高脂肪餐(841千卡熱量,53.8g脂肪,31.6蛋白質(zhì)和57.4g糖類)一同食用時,AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實這些結(jié)果的臨床相關(guān)性。臨床藥效研究時未進行關(guān)于食物消耗方面的說明。(見用法用量)
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響:服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油,會導(dǎo)致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結(jié)果臨床相關(guān)性未知。[見表1]
表1慢性肝炎成年患者服用利巴韋林后的平均藥代動力學(xué)參數(shù)(N=12)
參 數(shù) | 利巴韋林劑量(變異系數(shù)) | |
? | 單劑量600mg | 多劑量600mg每日兩次 |
Tmax | 1.7(46)··· | 3(60) |
Cmaxng/ml | 782(37) | 3680(85) |
T1/2(hr) | 43.6(47) | 298(30) |
AUCtf··ng·h/ml | 13400(48) | 228000(25) |
表觀分布容積(L) | 2825(9)+ | ? |
表觀清除率(L/hr) | 38.2(40) | ? |
絕對生物利用度 | 64%(44)++ | ? |
利巴韋林能進入紅細胞內(nèi),并已被確認通過es—型核苷載體進入的。實質(zhì)上這種類型載體存在于所有類型的細胞中,可以導(dǎo)致分布容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結(jié)合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑:(i)一種是在有核細胞中可逆的磷酸化;(ii)另一種是包括脫核糖基化和胺水解產(chǎn)生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物經(jīng)腎排泄??诜?00mg14C-利巴韋林后,在336小時內(nèi)在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除,其中未經(jīng)轉(zhuǎn)化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結(jié)果表明:利巴韋林很少或幾乎不通過細胞色素P450代謝,只有極少量潛在的酶—藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙:患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者中服單劑量(400mg )的利巴韋林后,肌酐清除率值在10~30ml/min的患者較對照組(肌酐清除率>90ml/min)AUCtf值大了3倍,較肌酐清除率值在30~60ml/min的患者AUCtf值大了2倍,這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥后利巴韋林的藥代參數(shù)很難預(yù)測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者,不推薦使用利巴韋林(見注意事項)。
肝功能障礙:具有輕、中、重度肝功能障礙患者(按Chaild-pugh分類為A、B、C)分別口服單劑量(600mg)的利巴韋林后,與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大,患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
兒科患者:尚未對兒科患者進行詳細藥動學(xué)研究。
老年患者:尚未對老年患者進行藥動學(xué)研究。
性別:在對18個男性患者及18個女性患者進行的單劑量研究中,沒有發(fā)現(xiàn)明顯的性別藥動學(xué)不同。利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養(yǎng)試驗表明,利巴韋林對呼吸道合胞病毒(RSV)具有選擇性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚,但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示,利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。
重復(fù)給藥毒性:小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg,給藥時間為4周或更長時,可引起心臟損傷。
遺傳毒性:利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml,在無代謝活化物條件下,可增加小鼠Balb/c3T3(成纖維細胞)和L5178Y(淋巴瘤)的細胞轉(zhuǎn)化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml,在加入代謝活化物條件下,對L5178Y細胞突變率有一定的增加(3-4倍)。小鼠微核試驗結(jié)果提示,靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時,具有誘裂作用。在顯性致死試驗中,大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg,連續(xù)5天,未見有致突變作用。
生殖毒性:雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時,可導(dǎo)致明顯的生精管萎縮,精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3-6個月,生精能力部分恢復(fù)。其它幾項毒性試驗也提示,成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時,可引起睪丸損傷(生精管萎縮),未進行更低劑量的研究。尚未對雌性動物的生殖能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚的潛在毒性。倉鼠單次經(jīng)口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大,家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg,結(jié)果均已證實有致畸作用。畸形主要發(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道,其發(fā)生率和嚴重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg,其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg(根據(jù)表面積推算,分別相當于人等效劑量0.015和0.04mg/kg)。
致癌性:大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結(jié)果提示,利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗并非最終結(jié)果,但這些試驗證實,給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40mg/kg,小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關(guān)。